Studie toho, co tělo dělá s drogou u subjektů s mírnou, střední a těžkou jaterní dysfunkcí

Toto je otevřená studie s jednou dávkou. Celkem bude zapsáno přibližně 40 předmětů. V každé ze 3 skupin jaterního poškození (mírná jaterní dysfunkce [Childovo-Pughovo skóre 5-6], středně těžká jaterní dysfunkce [Childovo-Pughovo skóre 7-9], těžká jaterní dysfunkce [Childovo-Pughovo skóre 10-12]) bude zapsáno přibližně 10 subjektů, aby bylo dosaženo 8 subjektů, které dokončí studium v ​​každé skupině. Kromě toho bude zařazeno přibližně 8 12 zdravých subjektů s neporušenou funkcí jater, aby odpovídali subjektům ve skupinách s poruchou funkce jater. Subjekty s neporušenou funkcí jater mohou být přiřazeny více než 1 subjektu s poškozením jater a mohou být přiřazeny subjektům s poškozením v různých Child-Pugh kategoriích; tj. mírné, střední a/nebo závažné. Aby se získaly odpovídající kontrolní subjekty, poté, co každý subjekt s poškozením jater dokončil studii, bude vyhledán subjekt s neporušenou funkcí jater; již zapsané shodné kontrolní subjekty budou zkontrolovány na shodu před screeningem a zápisem nové shody. Každý odpovídající kontrolní subjekt bude vybrán tak, aby byl demograficky srovnatelný s jedním nebo více subjekty s jaterní dysfunkcí ve věku (± 10 let), pohlaví a hmotnosti (± 20 %). Subjekty, které nedokončí studii, mohou být nahrazeny, aby bylo dosaženo 8 subjektů, které dokončily studii v každé skupině s poškozením jater a vhodných zdravých kontrolních subjektů.

Studie se bude skládat ze screeningu (dny -28 až -2), hospitalizačního období (1. až 7. den) a následného sledování (8. a 28. den). Screeningová hodnocení budou použita ke klasifikaci stupně jaterního poškození subjektu. Stupeň postižení bude přiřazen na základě Child-Pugh kategorie pro klasifikaci závažnosti jaterního onemocnění. Subjekty budou přijaty na klinické místo v den před podáním studovaného léku a zůstanou hospitalizované až do propuštění v den 7 (přibližně 168 hodin po léčbě). Subjekty mohou být propuštěny v den 5, pokud se podle názoru zkoušejícího lze spolehnout, že se vrátí na návštěvy v den 6 a 7. Budou provedena následující bezpečnostní posouzení: fyzikální vyšetření; Známky života; klinická laboratorní hodnocení (hematologie, protrombinový čas, chemie séra a analýza moči); Sběr AE, EKG a C SSRS. Budou odebrány vzorky krve a moči pro analýzy koncentrací studovaného léčiva a vazby na plazmatické proteiny. Doba trvání odběru krve (648 hodin po dávce [den 28]) byla zvolena pro stanovení terminálního poločasu dasotralinu s očekáváním, že tato doba může být prodloužena u subjektů s poruchou funkce jater ve srovnání s kontrolními subjekty. Vzorek krve pro farmakogenetiku bude odebrán pouze od subjektů, které poskytnou samostatný informovaný souhlas s odběrem tohoto vzorku. Vzorek bude využit pro potenciální hodnocení genetických polymorfismů na vybraných enzymatických drahách odpovědných za metabolismus dasotralinu; tento vzorek je pro účast ve studii nepovinný.

Kritéria vyloučení pokračující ze sekce způsobilosti:

Jakýkoli subjekt s poruchou funkce jater, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude vyloučen:

1. Subjekt, který netoleruje venepunkci nebo má špatný žilní přístup, který by mohl způsobit potíže při odběru vzorků krve.
2. Subjekt s klasifikačním skóre Child-Pugh ≥ 13.
3. Subjekt se stupněm encefalopatie > 1.
4. Subjekt prodělal jaterní kóma během 12 měsíců před screeningem.
5. Subjekt, který má jakoukoli abnormální anamnézu, fyzikální vyšetření, EKG nebo laboratorní výsledky, které podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru mohou ovlivnit bezpečnost subjektu. Mohou být zařazeni jedinci s abnormální zdravotní anamnézou, která je stabilní.

6. Subjekt s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně některého z následujících:

   1. anamnéza srdeční operace nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před screeningem;
   2. nestabilní onemocnění koronárních tepen;
   3. městnavé srdeční selhání větší než New York Heart Association (NHYA) funkční třída 1;
   4. srdeční arytmie nebo poruchy vedení, které mají za následek atrioventrikulární blok (AV) blok, ventrikulární fibrilaci nebo způsobující synkopu, blízkou synkopu nebo jiné změny mentálního stavu;
   5. závažné onemocnění mitrální nebo aortální chlopně;
   6. středně symptomatická periferní vaskulární porucha;
   7. nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 200 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 110 mmHg). Do studie však mohou být zařazeni jedinci se stabilní mírnou hypertenzí, kteří jsou kontrolováni stejnou medikací během 2 měsíců před screeningem.
   8. jakýkoli jiný kardiovaskulární stav, který by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru mohl interferovat s výsledky nebo prováděním studie.
7. Subjekt měl transplantaci jater nebo má systémový lupus erythematodes nebo jaterní karcinom nebo je na seznamu transplantovaných jater.
8. Subjekt má odhadovanou clearance kreatininu ≤ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
9. Subjekt s terapeutickou paracentézou během 15 dnů před podáním studovaného léku.
10. Subjekt měl akutní onemocnění během 30 dnů před podáním studovaného léku.
11. Subjekt, který měl horečnaté onemocnění během 14 dnů před podáním studovaného léku.
12. Subjekt má poruchu nebo anamnézu stavu, který může interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léčiva, včetně klinicky významné abnormality renálního systému, anamnézy malabsorpce nebo předchozího gastrointestinálního chirurgického zákroku, který by mohl ovlivnit absorpci nebo metabolismus léčiva.
13. Subjekt má přítomnost nebo historii jakékoli lékařsky diagnostikované, klinicky významné psychiatrické poruchy (včetně intelektuálního postižení a poruch souvisejících s látkou). Poznámka: U subjektu s anamnézou poruchy související s látkou nebo poruchou související s alkoholem, jak je definováno kritérii DSM 5, musí být tento stav více než 1 rok před screeningem.
14. Subjekt má průměrný týdenní příjem alkoholu, který přesahuje 21 jednotek týdně (muži do 65 let) a 14 jednotek týdně (muži starší 65 let a ženy). 1 jednotka = 12 uncí nebo 360 ml nebo piva; 5 uncí nebo 150 ml vína; 1,5 unce nebo 45 ml destilovaného lihu.
15. Subjekt není ochoten přestat konzumovat alkohol alespoň 48 hodin před přijetím v den -1 (jak bylo potvrzeno testem na alkohol v dechu nebo moči) až do dne 7.
16. Subjekt měl portální systémový zkrat včetně portálně systémových zkratů (PSS) a transjugulární intrahepatický portosystémový zkrat (TIPS).
17. Subjekt vykazoval známky hepatorenálního syndromu.
18. Subjekt vyžadoval léčbu gastrointestinálního krvácení nebo encefalopatie během 12 měsíců před screeningem.
19. Subjekt měl významnou ztrátu krve (> 500 ml) nebo daroval krev, plazmu nebo jiné krevní produkty během 30 dnů před podáním studovaného léku.
20. Subjekt se známou významnou krvácivou diatézou, která by mohla zabránit mnohočetným venepunkcím (například nedávné krvácení z jícnových varixů v anamnéze nebo počet krevních destiček nižší než 40 000/mikrolitr nebo hemoglobin < 10 g/dl).
21. Subjekt vykazoval známky akutní virové hepatitidy mezi začátkem screeningu a podáváním studovaného léku.
22. Subjekt odpovídá „ano“ na položky 4 nebo 5 „Sebevražedné myšlenky“ v C SSRS. Jedinci, kteří mají po dokončení C SSRS významné nálezy pro sebevražedné myšlenky, musí být odesláni zkoušejícímu k následnému vyhodnocení.
23. Subjekt je pozitivní při screeningu na HIV 1 nebo HIV 2 protilátky.
24. Subjekt má pozitivní test na alkohol v moči.
25. Podle uvážení zkoušejícího může být zařazen subjekt s albuminem, draslíkem, hořčíkem a/nebo vápníkem mimo normální limity referenčního rozmezí.
26. Subjekt během 30 dnů před podáním studovaného léčiva použil jakékoli léky, o kterých je známo, že ovlivňují jaterní nebo renální clearance, nebo se o nich předpokládá, že ovlivňují kapacitu clearance.
27. Subjekt užil jakékoli léky na předpis nebo volně prodejné léky, bylinný čaj, energetické nápoje, rostlinné produkty (např. třezalku tečkovanou, ostropestřec mariánský atd.) nebo doplňkové/supraterapeutické dávky vitamínů během 5 poločasů nebo 14 dnů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léčiva nebo se očekává, že bude během studie potřebovat jakoukoli medikaci, s výjimkou těch, které jsou povoleny protokolem nebo schváleny zkoušejícím a lékařským monitorem. Poznámka: Všechny léky budou přezkoumány případ od případu lékařským monitorem a jsou zakázány, pokud je zkoušející a lékař nepovažují za přijatelné.
28. Subjekt, který dříve dostával dasotralin.
29. Subjekt má v minulosti intoleranci na stimulanty.
30. Subjekt má v anamnéze alergickou reakci nebo má známou nebo předpokládanou citlivost na jakoukoli látku, která je obsažena ve formulaci studovaného léku.
31. Subjekt užil jakékoli zkoumané léčivo během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léčiva.
32. Subjekt je v současné době těžkým uživatelem nikotinu, tj. kouří více než 20 cigaret (např. 1 krabička) denně nebo ekvivalent (např. e-vapor cigareta, dýmka, doutník, žvýkací tabák, nikotinová náplast nebo nikotinová žvýkačka).
33. Subjekt nemůže dodržovat omezení kouření v místě studie během období uzavření nebo není schopen nebo ochoten zdržet se kouření a užívání tabáku 2 hodiny před podáním studovaného léku a 4 hodiny po podání.
34. Subjekt potřebuje speciální dietní omezení, pokud omezení neschválí zkoušející a lékař.
35. Subjekt s anamnézou nebo podezřením na zneužívání barbiturátů, amfetaminů nebo narkotik a/nebo pozitivní výsledek screeningu na některou z těchto látek. Subjekty, které v současné době dostávají narkotické léky proti bolesti na předpis, mohou být zahrnuty podle uvážení zkoušejícího a lékaře.
36. Subjekt, který dostal živou vakcínu(y) během 1 měsíce před screeningem nebo má v úmyslu to během studie. Poznámka: Vakcína proti chřipce bude povolena, pokud bude podána > 21 dní před podáním studovaného léku.