Studie av hva kroppen gjør med stoffet hos personer med mild, moderat og alvorlig leverdysfunksjon

Dette er en åpen enkeltdosestudie. Omtrent 40 totalt emner vil bli påmeldt. I hver av de 3 gruppene med nedsatt leverfunksjon (mild leversvikt [Child-Pugh-score på 5-6], moderat nedsatt leverfunksjon [Child-Pugh-skåre på 7-9], alvorlig leverdysfunksjon [Child-Pugh-score på 10-12]) ca. 10 emner vil bli registrert for å oppnå 8 emner som fullfører studien i hver gruppe. I tillegg vil omtrent 8 12 friske forsøkspersoner med ikke-nedsatt leverfunksjon bli registrert for å matche forsøkspersonene i gruppene med nedsatt leverfunksjon. Personer med ikke-nedsatt leverfunksjon kan matches til mer enn 1 nedsatt leverfunksjon og kan matches til personer med nedsatt leverfunksjon i forskjellige Child-Pugh-kategorier; dvs. mild, moderat og/eller alvorlig. For å få matchede kontrollpersoner, etter at hver individ med nedsatt leverfunksjon har fullført studien, vil det søkes etter en person med ikke-nedsatt leverfunksjon; de allerede påmeldte matchede kontrollemnene vil bli sjekket for en match før screening og påmelding av en ny kamp. Hvert matchet kontrollperson vil bli valgt ut til å være demografisk sammenlignbart med ett eller flere personer med leverdysfunksjon i alder (± 10 år), kjønn og vekt (± 20%). Forsøkspersoner som ikke fullfører studien kan erstattes for å oppnå 8 forsøkspersoner som fullfører studien i hver gruppe med nedsatt leverfunksjon og passende friske, matchede kontrollpersoner.

Studien vil bestå av Screening (Dag -28 til -2), Innlagt periode (Dag 1 til 7) og Oppfølging (Dag 8 28). Screeningsvurderinger vil bli brukt for å klassifisere graden av en persons nedsatt leverfunksjon. Graden av svekkelse vil bli tildelt basert på Child-Pugh-kategorien for klassifisering for alvorlighetsgrad av leversykdom. Forsøkspersonene vil bli innlagt på det kliniske stedet dagen før administrasjon av studiemedikamentet og forbli innlagt til utskrivning på dag 7 (omtrent 168 timer etter behandling). Forsøkspersonene kan skrives ut på dag 5, hvis etterforskerens mening kan stole på at de kommer tilbake for dag 6 og 7 besøk. Følgende sikkerhetsvurderinger vil bli utført: fysisk undersøkelse; livstegn; kliniske laboratorieevalueringer (hematologi, protrombintid, serumkjemi og urinanalyse); AE-innsamling, EKG og C SSRS. Blod- og urinprøver vil bli samlet inn for analyser av studiemedikamentkonsentrasjoner og plasmaproteinbinding. Varigheten av blodprøvetakingen (648 timer etter dose [dag 28]) ble valgt for å bestemme den terminale halveringstiden for dasotralin, med forventning om at denne tiden kan forlenges hos personer med nedsatt leverfunksjon sammenlignet med kontrollpersonene. En blodprøve for farmakogenetikk vil kun bli tatt fra forsøkspersoner som gir separat informert samtykke til å ta denne prøven. Prøven vil bli brukt for potensiell evaluering av genetiske polymorfismer på utvalgte enzymatiske vei(er) som er ansvarlige for metabolismen av dasotralin; denne prøven er valgfri for deltakelse i studien.

Ekskluderingskriterier videreført fra kvalifikasjonsseksjonen:

Enhver person med nedsatt leverfunksjon som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert:

1. Person som ikke tåler venepunktur eller har dårlig venøs tilgang som vil gjøre det vanskelig å ta blodprøver.
2. Person med en Child-Pugh-klassifiseringsscore ≥ 13.
3. Fag med encefalopatigrad > 1.
4. Pasienten opplevde leverkoma innen 12 måneder før screening.
5. Forsøksperson, som har en unormal sykehistorie, fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorieresultater som etter etterforskeren og medisinsk monitor kan påvirke pasientens sikkerhet. Personer med unormal sykehistorie som er stabil kan bli registrert.

6. Person med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

   1. historie med hjertekirurgi eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening;
   2. ustabil koronarsykdom;
   3. kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NHYA) funksjonsklasse 1;
   4. hjertearytmi eller ledningsforstyrrelse som resulterer i atrioventrikulær blokkering (AV) blokkering, ventrikkelflimmer eller forårsaker synkope, nesten synkope eller andre endringer i mental status;
   5. alvorlig mitral- eller aortaklaffsykdom;
   6. moderat symptomatisk perifer vaskulær lidelse;
   7. ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 200 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 110 mmHg). Imidlertid kan forsøkspersoner med stabil mild hypertensjon som kontrolleres med samme medisinering i løpet av de 2 månedene før screening bli registrert i studien.
   8. enhver annen kardiovaskulær tilstand som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, kan forstyrre resultatene eller gjennomføringen av studien.
7. Personen har hatt levertransplantasjon eller har systemisk lupus erythematosus eller leverkarsinom, eller er på levertransplantasjonslisten.
8. Personen har estimert kreatininclearance ≤ 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen.
9. Person med terapeutisk paracentese innen 15 dager før administrering av studiemedisin.
10. Forsøkspersonen har hatt en akutt sykdom innen 30 dager før administrering av studiemedikamentet.
11. Person som har hatt feber innen 14 dager før administrasjon av studiemedisin.
12. Personen har en lidelse eller historie med en tilstand som kan forstyrre legemiddelabsorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse, inkludert klinisk signifikant abnormitet i nyresystemet, en historie med malabsorpsjon eller tidligere gastrointestinal kirurgi som kan påvirke legemiddelabsorpsjon eller metabolisme.
13. Personen har tilstedeværelse eller historie med en medisinsk diagnostisert, klinisk signifikant psykiatrisk lidelse (inkludert intellektuell funksjonshemming og rusrelaterte lidelser). Merk: For forsøksperson med en historie med rusrelatert lidelse eller alkoholrelatert lidelse som definert av DSM 5-kriteriene må tilstanden ha vært mer enn 1 år før screening.
14. Personen har et gjennomsnittlig ukentlig alkoholinntak som overstiger 21 enheter per uke (menn opp til 65 år) og 14 enheter per uke (menn over 65 år og kvinner). 1 enhet = 12 oz eller 360 ml eller øl; 5 oz eller 150 ml vin; 1,5 oz eller 45 ml destillert brennevin.
15. Forsøkspersonen er uvillig til å stoppe alkoholforbruket i minst 48 timer før innleggelse på dag -1 (som bekreftet ved puste- eller urinalkoholtest) til og med dag 7.
16. Personen har hatt en portalsystemisk shunt inkludert portalsystemisk shunt (PSS) og transjugulær I ntrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS).
17. Personen har vist tegn på hepatorenalt syndrom.
18. Pasienten har trengt behandling for gastrointestinal blødning eller encefalopati innen 12 måneder før screening.
19. Forsøkspersonen har hatt betydelig blodtap (> 500 ml) eller donert blod, plasma eller andre blodprodukter innen 30 dager før administrering av studiemedikamentet.
20. Person med kjent signifikant blødningsdiatese, som kan utelukke flere venepunkturer (for eksempel historie med nylig blødning fra esophageal varicer, eller blodplateantall mindre enn 40 000/mikroliter eller hemoglobin < 10 g/dL).
21. Forsøkspersonen har vist tegn på akutt viral hepatitt mellom starten av screening og administrering av studiemedisin.
22. Emnet svarer "ja" til "Selvmordstanker" punkt 4 eller 5 på C SSRS. Forsøkspersoner som har betydelige funn for selvmordstanker etter fullføring av C SSRS, må henvises til etterforskeren for oppfølgingsevaluering.
23. Forsøkspersonen tester positivt ved screening for HIV 1- eller HIV 2-antistoffet.
24. Personen har en positiv urinalkoholtest.
25. Personer med albumin, kalium, magnesium og/eller kalsium utenfor de normale grensene for referanseområdet kan inkluderes etter utrederens skjønn.
26. Forsøkspersonen har brukt legemidler som er kjent eller mistenkt for å påvirke lever- eller nyreclearance-kapasiteten innen 30 dager før administrering av studiemedikamentet.
27. Forsøkspersonen har tatt reseptbelagte eller OTC-medisiner, urtete, energidrikker, urteprodukter (f.eks. johannesurt, melketistel, osv.) eller supplement/supraterapeutiske doser av vitaminer innen 5 halveringstider eller 14 dager (det som er lengst) før administrasjon av studiemedikamentet eller forventes å trenge noen medisiner under studien, med unntak av de som er tillatt i protokollen eller godkjent av etterforskeren og medisinsk monitor. Merk: Alle legemidler vil bli vurdert fra sak til sak av den medisinske overvåkeren og er forbudt med mindre etterforskeren og den medisinske overvåkeren anser det som akseptabelt.
28. Person som tidligere har fått dasotralin.
29. Personen har en historie med intoleranse overfor sentralstimulerende midler.
30. Forsøkspersonen har en historie med allergisk reaksjon eller har en kjent eller mistenkt følsomhet overfor ethvert stoff som finnes i studiemedikamentformuleringen.
31. Forsøkspersonen har tatt et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før administrasjon av studiemedikamentet.
32. Personen er for tiden en storbruker av nikotin, dvs. røyker mer enn 20 sigaretter (f.eks. 1 pakke) per dag eller tilsvarende (f.eks. e-dampsigarett, pipe, sigar, tyggetobakk, nikotinplaster eller nikotintyggegummi).
33. Forsøkspersonen kan ikke overholde røykebegrensningene på studiestedet i fengselsperioden eller er ute av stand til eller vil ikke avstå fra røyking og tobakksbruk i 2 timer før administrasjon av studiemedisin og 4 timer etter administrering.
34. Forsøkspersonen har behov for spesielle kostholdsrestriksjoner, med mindre restriksjonene er godkjent av utreder og medisinsk monitor.
35. Person med en historie eller mistanke om misbruk av barbiturat, amfetamin eller narkotiske midler og/eller positivt screeningsresultat for noen av disse stoffene. Forsøkspersoner som for tiden mottar reseptbelagte narkotiske smertestillende midler kan inkluderes etter etterforskerens og medisinske overvåkers skjønn.
36. Person som mottok levende vaksine(r) innen 1 måned før screening, eller har til hensikt å gjøre det under studien. Merk: Influensavaksine vil være tillatt hvis administrert > 21 dager før administrasjon av studiemedikament.