Undersøgelse af, hvad kroppen gør ved stoffet hos personer med mild, moderat og svær leverdysfunktion

Dette er et åbent enkeltdosisstudie. Der vil blive tilmeldt omkring 40 fag i alt. I hver af de 3 grupper med nedsat leverfunktion (mild leverdysfunktion [Child-Pugh score på 5 - 6], moderat leverdysfunktion [Child-Pugh score på 7 - 9], svær leverdysfunktion [Child Pugh score på 10 - 12]) ca. 10 forsøgspersoner vil blive tilmeldt for at opnå 8 forsøgspersoner, der fuldfører undersøgelsen i hver gruppe. Derudover vil ca. 8 12 raske forsøgspersoner med ikke-svigtet leverfunktion blive optaget for at matche forsøgspersonerne i grupperne med nedsat leverfunktion. Forsøgspersoner med ikke-svigtet leverfunktion kan matches til mere end 1 nedsat leverfunktion og kan matches til personer med nedsat leverfunktion i forskellige Child-Pugh-kategorier; dvs. mild, moderat og/eller svær. For at opnå matchede kontrolpersoner, efter at hver forsøgsperson med nedsat leverfunktion har afsluttet undersøgelsen, søges en forsøgsperson med ikke-svigtet leverfunktion; de allerede tilmeldte matchede kontrolemner vil blive tjekket for et match før screening og tilmelding af en ny kamp. Hvert matchet kontrolobjekt vil blive udvalgt til at være demografisk sammenligneligt med et eller flere personer med leverdysfunktion i alder (± 10 år), køn og vægt (± 20%). Forsøgspersoner, der ikke fuldfører undersøgelsen, kan udskiftes for at opnå 8 forsøgspersoner, der gennemfører undersøgelsen i hver leverinsufficiensgruppe og passende sunde matchede kontrolpersoner.

Undersøgelsen vil bestå af screening (dage -28 til -2), indlæggelsesperiode (dage 1 til 7) og opfølgning (dage 8-28). Screeningsvurderinger vil blive brugt til at klassificere graden af ​​en forsøgspersons nedsatte leverfunktion. Graden af ​​svækkelse vil blive tildelt baseret på Child-Pugh-kategorien til klassificering for sværhedsgraden af ​​leversygdom. Forsøgspersonerne vil blive indlagt på det kliniske sted dagen før administration af undersøgelseslægemidlet og forblive indlagt indtil udskrivelse på dag 7 (ca. 168 timer efter behandling). Forsøgspersoner kan udskrives på dag 5, hvis efter investigators mening kan stoles på, at de vender tilbage til dag 6 og 7 besøg. Følgende sikkerhedsvurderinger vil blive udført: fysisk undersøgelse; vitale tegn; kliniske laboratorieevalueringer (hæmatologi, protrombintid, serumkemi og urinanalyse); AE-opsamling, EKG'er og C SSRS. Blod- og urinprøver vil blive indsamlet til analyser af undersøgelseslægemiddelkoncentrationer og plasmaproteinbinding. Varigheden af ​​blodprøvetagningen (648 timer efter dosis [dag 28]) blev valgt til at bestemme den terminale halveringstid af dasotralin med forventning om, at denne tid kan forlænges hos personer med nedsat leverfunktion sammenlignet med kontrolpersoner. En blodprøve til farmakogenetik vil kun blive indsamlet fra forsøgspersoner, der giver særskilt informeret samtykke til at indsamle denne prøve. Prøven vil blive brugt til potentiel evaluering af genetiske polymorfier på udvalgte enzymatiske veje, der er ansvarlige for metabolismen af ​​dasotralin; denne prøve er valgfri for deltagelse i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier fortsatte fra Kvalificeringssektionen:

Enhver person med nedsat leverfunktion, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket:

1. Forsøgsperson, der ikke tåler venepunktur eller har dårlig venøs adgang, som ville medføre vanskeligheder med at tage blodprøver.
2. Forsøgsperson med en Child-Pugh klassifikationsscore ≥ 13.
3. Fag med encefalopati grad > 1.
4. Forsøgspersonen oplevede leverkoma inden for de 12 måneder før screening.
5. Forsøgsperson, som har en unormal sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorieresultater, som efter investigator og medicinsk monitors mening kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed. Forsøgspersoner med unormal sygehistorie, der er stabil, kan blive indskrevet.

6. Person med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende:

   1. anamnese med hjertekirurgi eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening;
   2. ustabil koronararteriesygdom;
   3. kongestiv hjerteinsufficiens større end New York Heart Association (NHYA) funktionsklasse 1;
   4. hjertearytmi eller ledningsforstyrrelse, der resulterer i atrioventrikulær blokering (AV) blokering, ventrikulær fibrillering eller forårsager synkope, nærsynkope eller andre ændringer af mental status;
   5. alvorlig mitral- eller aortaklapsygdom;
   6. moderat symptomatisk perifer vaskulær lidelse;
   7. ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 200 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 110 mmHg). Imidlertid kan forsøgspersoner med stabil mild hypertension, som er kontrolleret med den samme medicin i løbet af de 2 måneder forud for screening, blive optaget i undersøgelsen.
   8. enhver anden kardiovaskulær tilstand, som efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kan forstyrre resultaterne eller udførelsen af ​​undersøgelsen.
7. Forsøgspersonen har fået en levertransplantation eller har systemisk lupus erythematosus eller hepatisk carcinom, eller er på levertransplantationslisten.
8. Forsøgspersonen har estimeret kreatininclearance ≤ 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen.
9. Person med terapeutisk paracentese inden for 15 dage før administration af undersøgelseslægemidlet.
10. Forsøgspersonen har haft en akut sygdom inden for 30 dage før administration af forsøgslægemidlet.
11. Forsøgsperson, der har haft febersygdom inden for 14 dage før administration af forsøgslægemidlet.
12. Forsøgspersonen har en lidelse eller historie med en tilstand, der kan interferere med lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse, herunder klinisk signifikant abnormitet i nyresystemet, en anamnese med malabsorption eller tidligere gastrointestinal kirurgi, der kan påvirke lægemiddelabsorption eller metabolisme.
13. Forsøgspersonen har tilstedeværelse eller historie med enhver medicinsk diagnosticeret, klinisk signifikant psykiatrisk lidelse (herunder intellektuelle handicap og stofrelaterede lidelser). Bemærk: For forsøgspersoner med en historie med stofrelateret lidelse eller alkoholrelateret lidelse som defineret af DSM 5-kriterier skal tilstanden have været mere end 1 år før screening.
14. Forsøgspersonen har et gennemsnitligt ugentligt alkoholindtag, der overstiger 21 enheder om ugen (mænd op til 65 år) og 14 enheder om ugen (mænd over 65 år og kvinder). 1 enhed = 12 oz eller 360 ml eller øl; 5 oz eller 150 ml vin; 1,5 oz eller 45 ml destilleret spiritus.
15. Forsøgspersonen er uvillig til at stoppe alkoholforbruget i mindst 48 timer før indlæggelse på dag -1 (som bekræftet ved udåndings- eller urinalkoholtest) til og med dag 7.
16. Forsøgspersonen har haft en portal systemisk shunt inklusive portal-systemisk shunt (PSS) og transjugulær I ntrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS).
17. Forsøgsperson har vist tegn på hepatorenalt syndrom.
18. Forsøgspersonen har krævet behandling for gastrointestinal blødning eller encefalopati inden for de 12 måneder forud for screening.
19. Forsøgspersonen har haft betydeligt blodtab (> 500 ml) eller doneret blod, plasma eller andre blodprodukter inden for 30 dage før administration af forsøgslægemidlet.
20. Person med kendt signifikant blødningsdiatese, som kunne udelukke flere venepunkturer (f.eks. anamnese med nylig blødning fra esophageal varicer eller blodpladetal mindre end 40.000/mikroliter eller hæmoglobin < 10 g/dL).
21. Forsøgspersonen har udvist tegn på akut viral hepatitis mellem starten af ​​screeningen og administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet.
22. Emnet svarer "ja" til "Selvmordstanker" punkt 4 eller 5 på C SSRS. Forsøgspersoner, der har væsentlige fund for selvmordstanker efter afslutning af C SSRS, skal henvises til investigator for opfølgende evaluering.
23. Forsøgsperson tester positivt ved screening for HIV 1- eller HIV 2-antistoffet.
24. Forsøgspersonen har en positiv urinalkoholtest.
25. Forsøgsperson med albumin, kalium, magnesium og/eller calcium uden for de normale grænser for referenceområdet kan inkluderes efter investigators skøn.
26. Forsøgspersonen har brugt lægemidler, der vides eller mistænkes for at påvirke lever- eller nyreclearance-kapaciteten inden for 30 dage før administration af forsøgslægemidlet.
27. Forsøgspersonen har taget receptpligtig eller håndkøbsmedicin, urtete, energidrikke, urteprodukter (f.eks. perikon, marietidsel osv.) eller supplerende/supraterapeutiske doser af vitaminer inden for 5 halveringstider eller 14 dage (alt efter hvad der er længst) før administration af undersøgelseslægemidlet eller forventes at have behov for nogen form for medicin under undersøgelsen, med undtagelse af dem, der er tilladt i henhold til protokollen eller godkendt af investigator og medicinsk monitor. Bemærk: Alle lægemidler vil blive gennemgået fra sag til sag af den medicinske monitor og er forbudte, medmindre det anses for acceptabelt af investigator og medicinsk monitor.
28. Forsøgsperson, der tidligere har fået dasotralin.
29. Personen har tidligere haft intolerance over for stimulanser.
30. Forsøgspersonen har en historie med allergisk reaktion eller har en kendt eller mistænkt følsomhed over for ethvert stof, der er indeholdt i undersøgelseslægemiddelformuleringen.
31. Forsøgspersonen har taget et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af forsøgslægemidlet.
32. Forsøgspersonen er i øjeblikket en storbruger af nikotin, dvs. ryger mere end 20 cigaretter (f.eks. 1 pakke) om dagen eller tilsvarende (f.eks. e-damp-cigaret, pibe, cigar, tyggetobak, nikotinplaster eller nikotintyggegummi).
33. Forsøgspersonen kan ikke overholde rygerestriktionerne på undersøgelsesstedet i indespærringsperioden eller er ude af stand eller uvillig til at afholde sig fra rygning og tobaksbrug i 2 timer før administration af undersøgelseslægemidlet og 4 timer efter administration.
34. Forsøgspersonen har behov for særlige diætrestriktioner, medmindre restriktionerne er godkendt af investigator og medicinsk monitor.
35. Person med en historie eller mistanke om misbrug af barbiturat, amfetamin eller narkotiske midler og/eller positivt screeningsresultat for nogen af ​​disse stoffer. Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager receptpligtige narkotiske smertestillende midler, kan inkluderes efter investigatorens og den medicinske monitors skøn.
36. Forsøgsperson, der modtog levende vaccine(r) inden for 1 måned før screening, eller har til hensigt at gøre det under undersøgelsen. Bemærk: Influenzavaccine vil være tilladt, hvis den administreres > 21 dage før administration af studielægemidlet.