Studie van wat het lichaam met het medicijn doet bij proefpersonen met milde, matige en ernstige leverdisfunctie

Dit is een open-label studie met een enkele dosis. In totaal zullen ongeveer 40 proefpersonen worden ingeschreven. In elk van de 3 groepen met leverinsufficiëntie (lichte leverfunctiestoornis [Child-Pugh-score van 5 - 6], matige leverfunctiestoornis [Child-Pugh-score van 7 - 9], ernstige leverfunctiestoornis [Child-Pugh-score van 10 - 12]) er zullen ongeveer 10 proefpersonen worden ingeschreven om ervoor te zorgen dat in elke groep 8 proefpersonen het onderzoek voltooien. Daarnaast zullen ongeveer 8-12 gezonde proefpersonen met een niet-aangetaste leverfunctie worden ingeschreven om overeen te komen met de proefpersonen in de groepen met leverfunctiestoornis. Proefpersonen met een niet-aangetaste leverfunctie kunnen worden gekoppeld aan meer dan 1 proefpersoon met een leveraandoening en kunnen worden gekoppeld aan proefpersonen met een leverfunctiestoornis in verschillende Child-Pugh-categorieën; dat wil zeggen, mild, matig en/of ernstig. Om gematchte controlepersonen te verkrijgen, zal nadat elke proefpersoon met een leverfunctiestoornis het onderzoek heeft voltooid, een proefpersoon met een niet-aangetaste leverfunctie worden gezocht; de reeds ingeschreven gematchte controlepersonen zullen worden gecontroleerd op een match voorafgaand aan screening en inschrijving van een nieuwe match. Elke gematchte controlepersoon zal worden geselecteerd om demografisch vergelijkbaar te zijn met een of meer proefpersonen met een leverfunctiestoornis wat betreft leeftijd (± 10 jaar), geslacht en gewicht (± 20%). Proefpersonen die het onderzoek niet afmaken, kunnen worden vervangen om ervoor te zorgen dat in elke groep met leverfunctiestoornis 8 proefpersonen het onderzoek voltooien en dat er geschikte, gezonde gematchte controlepersonen zijn.

Het onderzoek zal bestaan ​​uit screening (dag -28 tot -2), opnameperiode (dag 1 tot en met 7) en follow-up (dag 8 tot 28). Screeningsbeoordelingen zullen worden gebruikt om de mate van leverfunctiestoornis van een proefpersoon te classificeren. De mate van stoornis zal worden toegewezen op basis van de Child-Pugh-categorie voor classificatie voor de ernst van de leverziekte. Proefpersonen worden op de dag voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op de klinische locatie opgenomen en blijven in de kliniek tot ontslag op dag 7 (ongeveer 168 uur na de behandeling). Proefpersonen kunnen op dag 5 worden ontslagen, als er naar de mening van de onderzoeker op kan worden vertrouwd dat ze terugkeren voor de bezoeken van dag 6 en 7. De volgende veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd: lichamelijk onderzoek; vitale functies; klinische laboratoriumevaluaties (hematologie, protrombinetijd, serumchemie en urineonderzoek); AE-verzameling, ECG's en C SSRS. Er zullen bloed- en urinemonsters worden verzameld voor analyses van de concentraties van het studiegeneesmiddel en de plasma-eiwitbinding. De duur van de bloedafname (648 uur na de dosis [dag 28]) werd gekozen om de terminale halfwaardetijd van dasotraline te bepalen, met de verwachting dat deze tijd kan worden verlengd bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis in vergelijking met de controlepersonen. Een bloedmonster voor farmacogenetica zal alleen worden afgenomen bij proefpersonen die afzonderlijk geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor het afnemen van dit monster. Het monster zal worden gebruikt voor mogelijke evaluatie van genetische polymorfismen op geselecteerde enzymatische routes die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van dasotraline; deze steekproef is optioneel voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria vervolg van geschiktheid sectie:

Elke proefpersoon met een leverfunctiestoornis die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten:

1. Proefpersoon die venapunctie niet verdraagt ​​of een slechte veneuze toegang heeft waardoor bloedmonsters moeilijk kunnen worden afgenomen.
2. Proefpersoon met een Child-Pugh-classificatiescore ≥ 13.
3. Proefpersoon met encefalopathiegraad > 1.
4. Proefpersoon ondervond hepatisch coma binnen de 12 maanden voorafgaand aan de screening.
5. Proefpersoon, die een abnormale medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG of laboratoriumuitslag heeft die, naar de mening van de onderzoeker en medische monitor, de veiligheid van de proefpersoon kan beïnvloeden. Proefpersonen met een abnormale medische geschiedenis die stabiel is, kunnen worden ingeschreven.

6. Proefpersoon met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

   1. geschiedenis van hartchirurgie of hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
   2. onstabiele coronaire hartziekte;
   3. congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NHYA) Functionele klasse 1;
   4. hartritmestoornissen of geleidingsstoornissen resulterend in atrioventriculair blok (AV) blok, ventrikelfibrilleren of syncope, bijna syncope of andere veranderingen in de mentale toestand veroorzaken;
   5. ernstige mitralisklep- of aortaklepaandoening;
   6. matig symptomatische perifere vasculaire aandoening;
   7. ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 110 mmHg). Proefpersonen met stabiele milde hypertensie die in de 2 maanden voorafgaand aan de screening met dezelfde medicatie onder controle zijn, kunnen echter in het onderzoek worden opgenomen.
   8. elke andere cardiovasculaire aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, de resultaten of de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren.
7. Proefpersoon heeft een levertransplantatie gehad of heeft systemische lupus erythematosus of levercarcinoom, of staat op de levertransplantatielijst.
8. Proefpersoon heeft een geschatte creatinineklaring ≤ 60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking.
9. Proefpersoon met therapeutische paracentese binnen 15 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een acute ziekte gehad.
11. Proefpersoon die een koortsachtige ziekte heeft gehad binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Proefpersoon heeft een stoornis of een voorgeschiedenis van een aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen kan verstoren, waaronder een klinisch significante afwijking van het niersysteem, een voorgeschiedenis van malabsorptie of eerdere gastro-intestinale operaties die de absorptie of het metabolisme van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
13. Proefpersoon heeft een aanwezigheid of voorgeschiedenis van een medisch gediagnosticeerde, klinisch significante psychiatrische stoornis (waaronder een verstandelijke beperking en aan middelen gerelateerde stoornissen). Opmerking: Voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van aan middelen gerelateerde stoornis of aan alcohol gerelateerde stoornis zoals gedefinieerd door DSM 5-criteria, moet de aandoening meer dan 1 jaar voorafgaand aan de screening zijn geweest.
14. Proefpersoon heeft een gemiddelde wekelijkse alcoholinname van meer dan 21 eenheden per week (mannen tot 65 jaar) en 14 eenheden per week (mannen ouder dan 65 jaar en vrouwen). 1 eenheid = 12 oz of 360 ml of bier; 5oz of 150 ml wijn; 1,5 oz of 45 ml gedistilleerde drank.
15. Proefpersoon is niet bereid om te stoppen met alcoholgebruik gedurende ten minste 48 uur voorafgaand aan opname op dag -1 (zoals bevestigd door adem- of urine-alcoholtest) tot en met dag 7.
16. De patiënt heeft een portale systemische shunt gehad, inclusief portale systemische shunt (PSS) en transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS).
17. Proefpersoon heeft tekenen van hepatorenaal syndroom getoond.
18. Proefpersoon heeft in de 12 maanden voorafgaand aan de screening behandeling nodig gehad voor gastro-intestinale bloedingen of encefalopathie.
19. Proefpersoon heeft aanzienlijk bloedverlies gehad (> 500 ml) of heeft bloed, plasma of andere bloedproducten gedoneerd binnen 30 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Proefpersoon met een bekende significante bloedingsdiathese, die meerdere venapuncties zou kunnen uitsluiten (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van recente bloedingen uit slokdarmspataderen, of een aantal bloedplaatjes van minder dan 40.000/microliter of hemoglobine < 10 g/dl).
21. De proefpersoon heeft tekenen van acute virale hepatitis vertoond tussen het begin van de screening en de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Onderwerp antwoordt "ja" op "Suïcidale gedachten" Items 4 of 5 op de C SSRS. Proefpersonen die significante bevindingen hebben voor zelfmoordgedachten na voltooiing van de C SSRS, moeten worden doorverwezen naar de onderzoeker voor vervolgevaluatie.
23. Proefpersoon test positief bij screening op HIV 1- of HIV 2-antilichaam.
24. Proefpersoon heeft een positieve urine-alcoholtest.
25. Proefpersonen met albumine, kalium, magnesium en/of calcium buiten de normale limieten van het referentiebereik kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
26. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is of waarvan wordt vermoed dat ze de klaringscapaciteit van de lever of de nieren beïnvloeden.
27. Proefpersoon heeft elk recept of vrij verkrijgbare medicijnen, kruidenthee, energiedrankjes, kruidenproducten (bijv. sint-janskruid, mariadistel, enz.) of aanvullende/supratherapeutische doses vitamines ingenomen binnen 5 halfwaardetijden of 14 dagen (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of naar verwachting medicatie nodig heeft tijdens de studie, met uitzondering van die welke zijn toegestaan ​​door het protocol of die zijn goedgekeurd door de onderzoeker en de medische monitor. Opmerking: alle medicijnen worden van geval tot geval beoordeeld door de medische monitor en zijn verboden, tenzij ze door de onderzoeker en de medische monitor als acceptabel worden beschouwd.
28. Proefpersoon die eerder dasotraline heeft gekregen.
29. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van intolerantie voor stimulerende middelen.
30. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van allergische reacties of heeft een bekende of vermoede gevoeligheid voor een stof die in de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel zit.
31. De proefpersoon heeft een onderzoeksgeneesmiddel ingenomen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
32. Betrokkene is momenteel een zware gebruiker van nicotine, dwz rookt meer dan 20 sigaretten (bijvoorbeeld 1 pakje) per dag of equivalent (bijvoorbeeld e-vapor sigaret, pijp, sigaar, pruimtabak, nicotinepleister of nicotinekauwgom).
33. De proefpersoon kan tijdens de quarantaineperiode niet voldoen aan de rookbeperkingen van de onderzoekslocatie of kan of wil zich niet onthouden van roken en tabaksgebruik gedurende 2 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en 4 uur na toediening.
34. Proefpersoon heeft behoefte aan speciale dieetbeperkingen, tenzij de beperkingen zijn goedgekeurd door de onderzoeker en medische monitor.
35. Proefpersoon met een voorgeschiedenis of vermoeden van barbituraat-, amfetamine- of verdovende middelen en/of een positief screeningsresultaat voor een van deze stoffen. Proefpersonen die momenteel verdovende pijnstillers op recept krijgen, kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker en de medische monitor.
36. Proefpersoon die binnen 1 maand voorafgaand aan de screening levend(e) vaccin(s) heeft gekregen of van plan is dit tijdens het onderzoek te doen. Opmerking: Influenzavaccin is toegestaan, indien toegediend > 21 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.