Étude de ce que le corps fait au médicament chez les sujets atteints de dysfonctionnement hépatique léger, modéré et grave

Il s'agit d'une étude en ouvert à dose unique. Environ 40 sujets au total seront inscrits. Dans chacun des 3 groupes d'insuffisance hépatique (dysfonctionnement hépatique léger [score de Child-Pugh de 5 à 6], dysfonctionnement hépatique modéré [score de Child-Pugh de 7 à 9], dysfonctionnement hépatique sévère [score de Child-Pugh de 10 à 12]) environ 10 sujets seront inscrits afin d'atteindre 8 sujets complétant l'étude dans chaque groupe. En outre, environ 8 à 12 sujets sains présentant une fonction hépatique non altérée seront recrutés pour correspondre aux sujets des groupes d'insuffisance hépatique. Les sujets dont la fonction hépatique n'est pas altérée peuvent être appariés à plus d'un sujet atteint d'insuffisance hépatique et peuvent être appariés à des sujets altérés dans différentes catégories de Child-Pugh ; c'est-à-dire léger, modéré et/ou sévère. Afin d'obtenir des sujets témoins appariés, après que chaque sujet atteint d'insuffisance hépatique a terminé l'étude, un sujet ayant une fonction hépatique non altérée sera recherché ; les sujets témoins appariés déjà inscrits seront vérifiés pour une correspondance avant le dépistage et l'inscription d'une nouvelle correspondance. Chaque sujet témoin apparié sera sélectionné pour être démographiquement comparable à un ou plusieurs sujets atteints de dysfonction hépatique en âge (± 10 ans), sexe et poids (± 20%). Les sujets qui ne terminent pas l'étude peuvent être remplacés afin d'atteindre 8 sujets terminant l'étude dans chaque groupe d'insuffisance hépatique et des sujets témoins appariés en bonne santé appropriés.

L'étude comprendra le dépistage (jours -28 à -2), la période d'hospitalisation (jours 1 à 7) et le suivi (jours 8 à 28). Les évaluations de dépistage seront utilisées pour classer le degré d'insuffisance hépatique d'un sujet. Le degré de déficience sera attribué en fonction de la catégorie Child-Pugh pour la classification de la gravité de la maladie du foie. Les sujets seront admis sur le site clinique la veille de l'administration du médicament à l'étude et resteront hospitalisés jusqu'à leur sortie le jour 7 (environ 168 heures après le traitement). Les sujets peuvent être libérés le jour 5 si, de l'avis de l'investigateur, on peut compter sur eux pour revenir pour les visites des jours 6 et 7. Les évaluations de sécurité suivantes seront effectuées : examen physique ; signes vitaux; évaluations de laboratoire clinique (hématologie, temps de prothrombine, chimie sérique et analyse d'urine); Collection AE, ECG et C SSRS. Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés pour analyser les concentrations de médicaments à l'étude et la liaison aux protéines plasmatiques. La durée du prélèvement sanguin (648 heures après l'administration de la dose [Jour 28]) a été choisie pour déterminer la demi-vie terminale de la dosotraline, dans l'espoir que cette durée puisse être prolongée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique par rapport aux sujets témoins. Un échantillon de sang pour la pharmacogénétique sera prélevé uniquement sur les sujets qui fournissent un consentement éclairé séparé pour le prélèvement de cet échantillon. L'échantillon sera utilisé pour l'évaluation potentielle des polymorphismes génétiques sur les voies enzymatiques sélectionnées responsables du métabolisme de la dosotraline ; cet échantillon est facultatif pour la participation à l'étude.

Critères d'exclusion suite de la section d'admissibilité :

Tout sujet atteint d'insuffisance hépatique répondant à l'un des critères suivants sera exclu :

1. Sujet qui ne tolère pas la ponction veineuse ou qui a un mauvais accès veineux qui rendrait difficile le prélèvement d'échantillons sanguins.
2. Sujet avec un score de classification Child-Pugh ≥ 13.
3. Sujet avec un grade d'encéphalopathie > 1.
4. Le sujet a présenté un coma hépatique dans les 12 mois précédant le dépistage.
5. Sujet, qui a des antécédents médicaux, un examen physique, un ECG ou un résultat de laboratoire anormal qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical, peut affecter la sécurité du sujet. Les sujets ayant des antécédents médicaux anormaux stables peuvent être inscrits.

6. Sujet présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

   1. antécédents de chirurgie cardiaque ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ;
   2. maladie coronarienne instable;
   3. insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe fonctionnelle 1 de la New York Heart Association (NHYA) ;
   4. arythmie cardiaque ou trouble de la conduction entraînant un bloc auriculo-ventriculaire (AV), une fibrillation ventriculaire ou provoquant une syncope, une quasi-syncope ou d'autres altérations de l'état mental ;
   5. maladie valvulaire mitrale ou aortique grave;
   6. trouble vasculaire périphérique modérément symptomatique ;
   7. hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 200 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg). Cependant, les sujets souffrant d'hypertension légère stable qui sont contrôlés avec le même médicament au cours des 2 mois précédant le dépistage peuvent être inclus dans l'étude.
   8. toute autre affection cardiovasculaire qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, pourrait interférer avec les résultats ou le déroulement de l'étude.
7. Le sujet a subi une greffe hépatique ou a un lupus érythémateux disséminé ou un carcinome hépatique, ou figure sur la liste des greffes de foie.
8. Le sujet a estimé la clairance de la créatinine ≤ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.
9. Sujet avec paracentèse thérapeutique dans les 15 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
10. - Le sujet a eu une maladie aiguë dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
11. - Sujet ayant eu une maladie fébrile dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
12. - Le sujet a un trouble ou des antécédents d'une affection pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament, y compris une anomalie cliniquement significative du système rénal, des antécédents de malabsorption ou une chirurgie gastro-intestinale antérieure pouvant affecter l'absorption ou le métabolisme du médicament.
13. Le sujet a la présence ou des antécédents de tout trouble psychiatrique médicalement diagnostiqué et cliniquement significatif (y compris la déficience intellectuelle et les troubles liés à la toxicomanie). Remarque : Pour les sujets ayant des antécédents de troubles liés à une substance ou à l'alcool, tels que définis par les critères du DSM 5, la condition doit avoir existé plus d'un an avant le dépistage.
14. Le sujet a une consommation hebdomadaire moyenne d'alcool qui dépasse 21 unités par semaine (hommes jusqu'à 65 ans) et 14 unités par semaine (hommes de plus de 65 ans et femmes). 1 unité = 12 oz ou 360 mL ou bière; 5oz ou 150 ml de vin; 1,5 oz ou 45 mL de spiritueux distillés.
15. Le sujet n'est pas disposé à arrêter la consommation d'alcool pendant au moins 48 heures avant l'admission du jour 1 (confirmé par un test d'alcoolémie ou d'urine) jusqu'au jour 7.
16. - Le sujet a eu un shunt systémique portail, y compris des shunts porto-systémiques (PSS) et un shunt transjugulaire intrahépatique portosystémique (TIPS).
17. Le sujet a montré des signes de syndrome hépatorénal.
18. - Le sujet a nécessité un traitement pour saignement gastro-intestinal ou encéphalopathie dans les 12 mois précédant le dépistage.
19. - Le sujet a eu une perte de sang importante (> 500 ml) ou a donné du sang, du plasma ou d'autres produits sanguins dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
20. Sujet présentant une diathèse hémorragique importante connue, ce qui pourrait empêcher plusieurs ponctions veineuses (par exemple, antécédents de saignement récent de varices œsophagiennes, ou numération plaquettaire inférieure à 40 000/microlitres ou hémoglobine < 10 g/dL).
21. Le sujet a présenté des signes d'hépatite virale aiguë entre le début du dépistage et l'administration du médicament à l'étude.
22. Le sujet répond « oui » aux items 4 ou 5 « Idées suicidaires » du C SSRS. Les sujets qui ont des résultats significatifs d'idées suicidaires à la fin du C SSRS doivent être référés à l'investigateur pour une évaluation de suivi.
23. Le sujet teste positif lors du dépistage de l'anticorps VIH 1 ou VIH 2.
24. Le sujet a un test d'alcoolémie urinaire positif.
25. Les sujets dont l'albumine, le potassium, le magnésium et/ou le calcium se situent en dehors des limites normales de la plage de référence peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur.
26. - Le sujet a utilisé des médicaments connus ou suspectés d'affecter la capacité de clairance hépatique ou rénale dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
27. Le sujet a pris des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, des tisanes, des boissons énergisantes, des produits à base de plantes (par exemple, le millepertuis, le chardon-Marie, etc.) ou des suppléments / doses supra-thérapeutiques de vitamines dans les 5 demi-vies ou 14 jours (selon la plus longue) avant l'administration du médicament à l'étude ou dont on prévoit qu'il aura besoin de médicaments pendant l'étude, à l'exception de ceux autorisés par le protocole ou approuvés par l'investigateur et le moniteur médical. Remarque : Tous les médicaments seront examinés au cas par cas par le moniteur médical et sont interdits à moins qu'ils ne soient jugés acceptables par l'investigateur et le moniteur médical.
28. Sujet ayant déjà reçu de la dosotraline.
29. Le sujet a des antécédents d'intolérance aux stimulants.
30. - Le sujet a des antécédents de réaction allergique ou a une sensibilité connue ou suspectée à toute substance contenue dans la formulation du médicament à l'étude.
31. - Le sujet a pris un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration du médicament à l'étude.
32. Le sujet est actuellement un gros consommateur de nicotine, c'est-à-dire qu'il fume plus de 20 cigarettes (par exemple, 1 paquet) par jour ou l'équivalent (par exemple, cigarette électronique à vapeur, pipe, cigare, tabac à chiquer, patch à la nicotine ou gomme à la nicotine).
33. Le sujet ne peut pas se conformer aux restrictions de tabagisme du site d'étude pendant la période de confinement ou est incapable ou refuse de s'abstenir de fumer et de consommer du tabac pendant 2 heures avant l'administration du médicament à l'étude et 4 heures après l'administration.
34. Le sujet a besoin de restrictions alimentaires particulières, à moins que les restrictions ne soient approuvées par l'investigateur et le moniteur médical.
35. Sujet ayant des antécédents ou des soupçons d'abus de barbituriques, d'amphétamines ou de stupéfiants et / ou un résultat de dépistage positif pour l'une de ces substances. Les sujets qui reçoivent actuellement des analgésiques narcotiques sur ordonnance peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur et du moniteur médical.
36. Sujet qui a reçu un ou plusieurs vaccins vivants dans le mois précédant le dépistage ou qui a l'intention de le faire pendant l'étude. Remarque : Le vaccin antigrippal sera autorisé s'il est administré > 21 jours avant l'administration du médicament à l'étude.