Изучение того, что организм делает с лекарством у субъектов с легкой, умеренной и тяжелой дисфункцией печени

Это открытое исследование однократной дозы. Всего будет зачислено около 40 предметов. В каждой из 3 групп с нарушением функции печени (легкая печеночная дисфункция [5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью], умеренная печеночная дисфункция [7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью], тяжелая печеночная дисфункция [10–12 баллов по шкале Чайлд-Пью]) будет зачислено около 10 предметов, чтобы в каждой группе было 8 предметов, завершивших исследование. Кроме того, будет включено примерно 8–12 здоровых субъектов с ненарушенной функцией печени, чтобы соответствовать субъектам в группах с печеночной недостаточностью. Субъекты с ненарушенной функцией печени могут быть сопоставлены более чем с 1 субъектом с нарушением функции печени и могут быть сопоставлены с субъектами с нарушениями в различных категориях Чайлд-Пью; т.е. легкая, умеренная и/или тяжелая. Чтобы получить подходящих контрольных субъектов, после того, как каждый субъект с печеночной недостаточностью завершит исследование, будет искаться субъект с ненарушенной функцией печени; уже зарегистрированные совпадающие контрольные субъекты будут проверены на совпадение перед скринингом и регистрацией нового совпадения. Каждый соответствующий контрольный субъект будет выбран так, чтобы он был демографически сопоставим с одним или несколькими субъектами с печеночной дисфункцией по возрасту (± 10 лет), полу и весу (± 20%). Субъекты, не завершившие исследование, могут быть заменены для достижения 8 субъектов, завершивших исследование в каждой группе с печеночной недостаточностью, и соответствующих здоровых контрольных субъектов.

Исследование будет состоять из скрининга (дни с -28 по -2), стационарного периода (дни с 1 по 7) и последующего наблюдения (дни с 8 по 28). Оценки скрининга будут использоваться для классификации степени печеночной недостаточности субъекта. Степень нарушения будет назначена на основе категории Чайлд-Пью для классификации тяжести заболевания печени. Субъекты будут госпитализированы в клиническую клинику за день до введения исследуемого препарата и останутся в стационаре до выписки на 7-й день (примерно через 168 часов после лечения). Субъекты могут быть выписаны на 5-й день, если, по мнению исследователя, можно рассчитывать на то, что они вернутся на 6-й и 7-й дни посещения. Будут проведены следующие оценки безопасности: медицинский осмотр; жизненно важные признаки; клинические лабораторные исследования (гематология, протромбиновое время, химический состав сыворотки и анализ мочи); Коллекция AE, ЭКГ и C SSRS. Образцы крови и мочи будут собираться для анализа концентрации исследуемого препарата и связывания с белками плазмы. Продолжительность забора крови (648 часов после введения дозы [День 28]) была выбрана для определения конечного периода полувыведения дазотралина с расчетом на то, что это время может быть увеличено у субъектов с нарушением функции печени по сравнению с контрольными субъектами. Образец крови для фармакогенетики будет собираться только у субъектов, давших отдельное информированное согласие на сбор этого образца. Образец будет использован для потенциальной оценки генетических полиморфизмов при выбранных ферментативных путях, ответственных за метаболизм дазотралина; этот образец является необязательным для участия в исследовании.

Критерии исключения, продолжение раздела приемлемости:

Любой субъект с печеночной недостаточностью, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен:

1. Субъект, который не переносит венепункции или имеет плохой венозный доступ, что затрудняет сбор образцов крови.
2. Субъект с оценкой по классификации Чайлд-Пью ≥ 13.
3. Субъект с энцефалопатией > 1 степени.
4. Субъект перенес печеночную кому в течение 12 месяцев до скрининга.
5. Субъект, у которого есть какие-либо отклонения в истории болезни, физическом осмотре, ЭКГ или результатах лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя, могут повлиять на безопасность субъекта. Субъекты со стабильной историей болезни могут быть зачислены.

6. Субъект с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, включая любое из следующего:

   1. история кардиохирургии или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до скрининга;
   2. нестабильная ишемическая болезнь сердца;
   3. застойная сердечная недостаточность выше функционального класса 1 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NHYA);
   4. сердечная аритмия или нарушение проводимости, приводящее к атриовентрикулярной блокаде (AV) блокаде, фибрилляции желудочков или вызывающей обмороки, предобморочные состояния или другие изменения психического статуса;
   5. тяжелое поражение митрального или аортального клапана;
   6. умеренно симптоматическое заболевание периферических сосудов;
   7. неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 200 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст.). Тем не менее, в исследование могут быть включены субъекты со стабильной легкой артериальной гипертензией, которых контролировали одним и тем же лекарством в течение 2 месяцев до скрининга.
   8. любое другое сердечно-сосудистое заболевание, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, может повлиять на результаты или проведение исследования.
7. Субъекту была пересажена печень, или у него системная красная волчанка, или карцинома печени, или он находится в списке на трансплантацию печени.
8. Субъект оценивает клиренс креатинина ≤ 60 мл/мин в соответствии с уравнением Кокрофта-Голта.
9. Субъект с терапевтическим парацентезом в течение 15 дней до введения исследуемого препарата.
10. У субъекта было острое заболевание в течение 30 дней до введения исследуемого препарата.
11. Субъект, у которого было лихорадочное заболевание в течение 14 дней до введения исследуемого препарата.
12. Субъект имеет расстройство или состояние в анамнезе, которое может повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственного средства, включая клинически значимые нарушения почечной системы, мальабсорбцию в анамнезе или предшествующие операции на желудочно-кишечном тракте, которые могут повлиять на всасывание или метаболизм лекарственного средства.
13. Субъект имеет наличие или историю любого диагностированного с медицинской точки зрения клинически значимого психического расстройства (включая умственную отсталость и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ). Примечание. Для субъекта с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ или расстройством, связанным с алкоголем, в соответствии с критериями DSM 5, состояние должно быть более 1 года до скрининга.
14. Среднее еженедельное потребление алкоголя субъектом превышает 21 единицу в неделю (мужчины в возрасте до 65 лет) и 14 единиц в неделю (мужчины старше 65 лет и женщины). 1 единица = 12 унций или 360 мл пива; 5 унций или 150 мл вина; 1,5 унции или 45 мл дистиллированного спирта.
15. Субъект не желает прекращать употребление алкоголя по крайней мере за 48 часов до госпитализации в день -1 (что подтверждается тестом на содержание алкоголя в выдыхаемом воздухе или моче) до дня 7.
16. У субъекта был портально-системный шунт, включая порто-системные шунты (PSS) и трансъюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт (TIPS).
17. У субъекта имеются признаки гепаторенального синдрома.
18. Субъект нуждался в лечении желудочно-кишечного кровотечения или энцефалопатии в течение 12 месяцев до скрининга.
19. Субъект имел значительную кровопотерю (> 500 мл) или сдал кровь, плазму или другие продукты крови в течение 30 дней до введения исследуемого препарата.
20. Субъект с известным значительным геморрагическим диатезом, который может препятствовать множественным венепункциям (например, история недавнего кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или количество тромбоцитов менее 40 000/мкл или гемоглобин <10 г/дл).
21. У субъекта были обнаружены признаки острого вирусного гепатита в период между началом скрининга и приемом исследуемого препарата.
22. Субъект отвечает "да" на пункты 4 или 5 "Суицидальные мысли" теста C SSRS. Субъекты, у которых после завершения C SSRS обнаруживаются значимые признаки суицидальных мыслей, должны быть направлены к исследователю для последующей оценки.
23. Субъект дает положительный результат при скрининге на антитела к ВИЧ-1 или ВИЧ-2.
24. Субъект имеет положительный анализ мочи на алкоголь.
25. Субъект с альбумином, калием, магнием и/или кальцием вне нормальных пределов референтного диапазона может быть включен по усмотрению исследователя.
26. Субъект принимал какие-либо препараты, которые, как известно или подозреваются, влияют на печеночный или почечный клиренс в течение 30 дней до введения исследуемого препарата.
27. Субъект принимал какие-либо рецептурные или безрецептурные лекарства, травяной чай, энергетические напитки, растительные продукты (например, зверобой, расторопшу и т. д.) или добавки/сверхтерапевтические дозы витаминов в течение 5 периодов полураспада или 14 дней (в зависимости от того, что дольше) перед введением исследуемого препарата или предполагается, что ему понадобятся какие-либо лекарства во время исследования, за исключением тех, которые разрешены протоколом или одобрены исследователем и медицинским наблюдателем. Примечание. Все препараты будут рассматриваться медицинским наблюдателем в каждом конкретном случае, и они запрещены, если только исследователь и медицинский наблюдатель не сочтут их приемлемыми.
28. Субъект, ранее получавший дазотралин.
29. Субъект имеет в анамнезе непереносимость стимуляторов.
30. Субъект имеет в анамнезе аллергическую реакцию или имеет известную или предполагаемую чувствительность к любому веществу, содержащемуся в составе исследуемого препарата.
31. Субъект принимал любой исследуемый препарат в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения исследуемого препарата.
32. Субъект в настоящее время активно употребляет никотин, т.е. выкуривает более 20 сигарет (например, 1 пачку) в день или эквивалент (например, электронную сигарету, трубку, сигару, жевательный табак, никотиновый пластырь или никотиновую жевательную резинку).
33. Субъект не может соблюдать ограничения на курение в исследовательском центре в течение периода изоляции или не может или не желает воздерживаться от курения и употребления табака в течение 2 часов до введения исследуемого препарата и 4 часов после введения.
34. Субъект нуждается в особых диетических ограничениях, если только эти ограничения не одобрены исследователем и медицинским наблюдателем.
35. Субъект с историей или подозрением на злоупотребление барбитуратами, амфетамином или наркотиками и/или положительный результат скрининга на любое из этих веществ. Субъекты, которые в настоящее время получают отпускаемые по рецепту наркотические обезболивающие, могут быть включены по усмотрению исследователя и медицинского наблюдателя.
36. Субъект, получивший живую(ые) вакцину(ы) в течение 1 месяца до скрининга или намеревающийся сделать это во время исследования. Примечание. Вакцина против гриппа будет разрешена, если она будет введена более чем за 21 день до введения исследуемого препарата.