Studie darüber, was der Körper mit dem Medikament bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung macht

Dies ist eine offene Einzeldosisstudie. Es werden ungefähr 40 Fächer eingeschrieben. In jeder der 3 Gruppen mit eingeschränkter Leberfunktion (leichte Leberfunktionsstörung [Child-Pugh-Score von 5–6], mittelschwere Leberfunktionsstörung [Child-Pugh-Score von 7–9], schwere Leberfunktionsstörung [Child-Pugh-Score von 10–12]) Ungefähr 10 Probanden werden eingeschrieben, um zu erreichen, dass 8 Probanden die Studie in jeder Gruppe abschließen. Zusätzlich werden etwa 8-12 gesunde Probanden mit nicht eingeschränkter Leberfunktion aufgenommen, um den Probanden in den Gruppen mit eingeschränkter Leberfunktion zu entsprechen. Probanden mit nicht eingeschränkter Leberfunktion können mit mehr als einem Probanden mit Leberfunktionsstörung abgeglichen werden und können mit beeinträchtigten Probanden in verschiedenen Child-Pugh-Kategorien abgeglichen werden; dh mild, moderat und/oder schwer. Um passende Kontrollpersonen zu erhalten, wird nach Abschluss der Studie für jede Person mit eingeschränkter Leberfunktion eine Person mit nicht eingeschränkter Leberfunktion gesucht; die bereits registrierten gematchten Kontrollsubjekte werden vor dem Screening und der Registrierung eines neuen Matchs auf eine Übereinstimmung überprüft. Jede übereinstimmende Kontrollperson wird so ausgewählt, dass sie hinsichtlich Alter (± 10 Jahre), Geschlecht und Gewicht (± 20 %) mit einer oder mehreren Personen mit Leberfunktionsstörung demographisch vergleichbar ist. Probanden, die die Studie nicht abschließen, können ersetzt werden, um 8 Probanden zu erreichen, die die Studie in jeder Gruppe mit Leberfunktionsstörung abschließen, und geeignete gesunde Kontrollprobanden.

Die Studie besteht aus Screening (Tage -28 bis -2), stationärer Phase (Tage 1 bis 7) und Follow-up (Tage 8 bis 28). Screening-Bewertungen werden verwendet, um den Grad der Leberfunktionsstörung eines Probanden zu klassifizieren. Der Grad der Beeinträchtigung wird basierend auf der Child-Pugh-Kategorie für die Klassifizierung der Schwere der Lebererkrankung zugeordnet. Die Probanden werden am Tag vor der Verabreichung des Studienmedikaments in das klinische Zentrum aufgenommen und bleiben bis zur Entlassung am 7. Tag (ca. 168 Stunden nach der Behandlung) stationär. Die Probanden können an Tag 5 entlassen werden, wenn sie nach Ansicht des Ermittlers zuverlässig zu den Besuchen an Tag 6 und 7 zurückkehren werden. Folgende Sicherheitsbewertungen werden durchgeführt: körperliche Untersuchung; Vitalfunktionen; klinische Laborauswertungen (Hämatologie, Prothrombinzeit, Serumchemie und Urinanalyse); AE-Erfassung, EKGs und C SSRS. Blut- und Urinproben werden zur Analyse der Studienmedikamentenkonzentrationen und der Plasmaproteinbindung entnommen. Die Dauer der Blutentnahme (648 Stunden nach der Einnahme [Tag 28]) wurde gewählt, um die terminale Halbwertszeit von Dasotralin zu bestimmen, mit der Erwartung, dass diese Zeit bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu den Kontrollpersonen verlängert sein kann. Eine Blutprobe für die Pharmakogenetik wird nur von Probanden entnommen, die eine separate informierte Zustimmung zur Entnahme dieser Probe geben. Die Probe wird für die potenzielle Bewertung genetischer Polymorphismen bei ausgewählten enzymatischen Stoffwechselwegen verwendet, die für den Metabolismus von Dasotralin verantwortlich sind; diese Stichprobe ist für die Teilnahme an der Studie optional.

Ausschlusskriterien, Fortsetzung vom Abschnitt „Berechtigung“:

Jedes Subjekt mit Leberfunktionsstörung, das eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird ausgeschlossen:

1. Subjekt, das eine Venenpunktion nicht toleriert oder einen schlechten venösen Zugang hat, der die Entnahme von Blutproben erschweren würde.
2. Proband mit einem Child-Pugh-Klassifizierungswert ≥ 13.
3. Proband mit Enzephalopathiegrad > 1.
4. Das Subjekt hatte innerhalb der 12 Monate vor dem Screening ein hepatisches Koma.
5. Proband mit anormaler Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG oder Laborergebnis, die nach Ansicht des Ermittlers und des medizinischen Monitors die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen können. Probanden mit stabiler anormaler Krankengeschichte können aufgenommen werden.

6. Subjekt mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte einer Herzoperation oder eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
   2. instabile Koronararterienerkrankung;
   3. dekompensierte Herzinsuffizienz größer als Funktionsklasse 1 der New York Heart Association (NHYA);
   4. Herzrhythmusstörungen oder Leitungsstörungen, die zu einem atrioventrikulären Block (AV)-Block, Kammerflimmern führen oder eine Synkope, Beinahe-Synkope oder andere Veränderungen des Geisteszustands verursachen;
   5. schwere Mitral- oder Aortenklappenerkrankung;
   6. mäßig symptomatische periphere Gefäßerkrankung;
   7. unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 200 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg). Es können jedoch Probanden mit stabiler leichter Hypertonie, die in den 2 Monaten vor dem Screening mit denselben Medikamenten behandelt wurden, in die Studie aufgenommen werden.
   8. jede andere kardiovaskuläre Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Monitors die Ergebnisse oder die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte.
7. Das Subjekt hatte eine Lebertransplantation oder hat systemischen Lupus erythematodes oder Leberkarzinom oder steht auf der Lebertransplantationsliste.
8. Das Subjekt hat eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≤ 60 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung.
9. Proband mit therapeutischer Parazentese innerhalb von 15 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
10. Der Proband hatte innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine akute Krankheit.
11. Proband, der innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine fieberhafte Erkrankung hatte.
12. Das Subjekt hat eine Störung oder Vorgeschichte eines Zustands, der die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung oder -ausscheidung beeinträchtigen kann, einschließlich klinisch signifikanter Anomalien des Nierensystems, einer Vorgeschichte von Malabsorption oder früheren Magen-Darm-Operationen, die die Arzneimittelabsorption oder den Metabolismus beeinträchtigen könnten.
13. Das Subjekt hat eine Anwesenheit oder Vorgeschichte einer medizinisch diagnostizierten, klinisch signifikanten psychiatrischen Störung (einschließlich geistiger Behinderung und substanzbezogener Störungen). Hinweis: Bei Probanden mit einer Vorgeschichte einer substanzbezogenen Störung oder einer alkoholbezogenen Störung gemäß den DSM-5-Kriterien muss der Zustand mehr als 1 Jahr vor dem Screening bestehen.
14. Das Subjekt hat eine durchschnittliche wöchentliche Alkoholaufnahme von mehr als 21 Einheiten pro Woche (Männer bis 65 Jahre) und 14 Einheiten pro Woche (Männer über 65 Jahre und Frauen). 1 Einheit = 12 oz oder 360 ml oder Bier; 5 Unzen oder 150 ml Wein; 1,5 oz oder 45 ml destillierte Spirituosen.
15. Das Subjekt ist nicht bereit, den Alkoholkonsum für mindestens 48 Stunden vor der Aufnahme an Tag -1 (wie durch Atem- oder Urinalkoholtest bestätigt) bis Tag 7 einzustellen.
16. Der Proband hatte einen portal-systemischen Shunt, einschließlich portal-systemischer Shunts (PSS) und transjugulärem intrahepatischem portosystemischem Shunt (TIPS).
17. Das Subjekt hat Hinweise auf ein hepatorenales Syndrom gezeigt.
18. Das Subjekt musste innerhalb der 12 Monate vor dem Screening wegen gastrointestinaler Blutungen oder Enzephalopathie behandelt werden.
19. Der Proband hatte innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen signifikanten Blutverlust (> 500 ml) oder Spenderblut, Plasma oder andere Blutprodukte.
20. - Subjekt mit bekannter signifikanter Blutungsdiathese, die mehrere Venenpunktionen ausschließen könnte (z. B. Vorgeschichte von kürzlichen Blutungen aus Ösophagusvarizen oder Thrombozytenzahl von weniger als 40.000 / Mikroliter oder Hämoglobin < 10 g / dl).
21. Das Subjekt hat zwischen dem Beginn des Screenings und der Verabreichung des Studienmedikaments Anzeichen einer akuten Virushepatitis gezeigt.
22. Der Proband antwortet mit „Ja“ auf die „Suizidgedanken“-Punkte 4 oder 5 des C SSRS. Patienten, die nach Abschluss des C SSRS signifikante Befunde für Suizidgedanken haben, müssen zur Nachuntersuchung an den Prüfarzt überwiesen werden.
23. Das Subjekt wird beim Screening auf den HIV-1- oder HIV-2-Antikörper positiv getestet.
24. Das Subjekt hat einen positiven Urin-Alkoholtest.
25. Patienten mit Albumin, Kalium, Magnesium und/oder Kalzium außerhalb der normalen Grenzen des Referenzbereichs können nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
26. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments Medikamente verwendet, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie die hepatische oder renale Clearance-Kapazität beeinflussen.
27. Das Subjekt hat innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 14 Tagen (je nachdem, was länger ist) verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente, Kräutertee, Energiegetränke, Kräuterprodukte (z. B. Johanniskraut, Mariendistel usw.) oder Ergänzungs- / supratherapeutische Dosen von Vitaminen eingenommen. vor der Verabreichung des Studienmedikaments oder voraussichtlich während der Studie Medikamente benötigen, mit Ausnahme derjenigen, die durch das Protokoll zugelassen oder vom Prüfarzt und medizinischen Monitor genehmigt wurden. Hinweis: Alle Medikamente werden von Fall zu Fall vom medizinischen Monitor überprüft und sind verboten, es sei denn, der Prüfer und der medizinische Monitor halten sie für akzeptabel.
28. Subjekt, das zuvor Dasotralin erhalten hat.
29. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Intoleranz gegenüber Stimulanzien.
30. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder hat eine bekannte oder vermutete Empfindlichkeit gegenüber einer Substanz, die in der Formulierung des Studienarzneimittels enthalten ist.
31. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein Prüfpräparat eingenommen.
32. Der Proband ist derzeit ein starker Nikotinkonsument, dh er raucht mehr als 20 Zigaretten (z. B. 1 Packung) pro Tag oder gleichwertig (z. B. E-Zigarette, Pfeife, Zigarre, Kautabak, Nikotinpflaster oder Nikotinkaugummi).
33. Der Proband kann die Rauchbeschränkungen des Studienstandorts während der Haftzeit nicht einhalten oder ist nicht in der Lage oder nicht bereit, 2 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 4 Stunden nach der Verabreichung auf das Rauchen und den Tabakkonsum zu verzichten.
34. Das Subjekt benötigt spezielle Ernährungseinschränkungen, es sei denn, die Einschränkungen werden vom Prüfarzt und medizinischen Monitor genehmigt.
35. Subjekt mit einer Vorgeschichte oder einem Verdacht auf Barbiturat-, Amphetamin- oder Drogenmissbrauch und / oder positivem Screening-Ergebnis für eine dieser Substanzen. Patienten, die derzeit verschreibungspflichtige narkotische Schmerzmittel erhalten, können nach Ermessen des Prüfarztes und des medizinischen Monitors eingeschlossen werden.
36. Subjekt, das Lebendimpfstoffe innerhalb von 1 Monat vor dem Screening erhalten hat oder dies während der Studie beabsichtigt. Hinweis: Influenza-Impfstoff ist zulässig, wenn er > 21 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht wird.