Veliparib, capecitabina y temozolomida en pacientes con tumor neuroendocrino avanzado, metastásico y recidivante

Criterios de inclusión:

• Tumores neuroendocrinos metastásicos irresecables bien diferenciados (grado bajo e intermedio) confirmados patológicamente (Ki-67 < 20 % y tasa mitótica < 2 por 10 de campo de alta potencia) que demuestran enfermedad progresiva (mediante tomografía computarizada [TC] seriada o resonancia magnética [ IRM] exploraciones) en los últimos 12 meses, incluidos

  • Tumores carcinoides que se originan en cualquier parte del cuerpo, incluido el tracto gastrointestinal (GI), el árbol bronquial o el timo
  • Tumores neuroendocrinos pancreáticos (incluidos los islotes funcionales y no funcionales, los insulinomas y los glucagonomas)
  • feocromocitomas
  • Gastrinomas (síndrome de Zollinger-Ellison)
  • Neoplasia endocrina múltiple (MEN tipo I/II),
  • Carcinomas suprarrenales con marcadores NET por inmunohistoquímica (IHC) o suero
  • Somatostatinoma
  • VIPoma (péptido intestinal vasoactivo)
  • Tumores de células de Merkel
  • Carcinoma medular de tiroides
  • Tumores neuroendocrinos de sitio primario desconocido
• Los pacientes deben haber progresado en la terapia con octreotida y/o isótopos radiactivos relacionados con la octreotida o sus congéneres si tuvieron una gammagrafía con octreotida positiva; los pacientes que tienen gammagrafías con octreótido negativas o levemente positivas están exentos de este requisito
• Los análogos de somatostatina pueden continuarse a su dosis tolerada en pacientes con síntomas funcionales relacionados con una enfermedad subyacente, como células de los islotes funcionales, insulinomas, glucagonomas, etc.
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad avanzada, incluido el agente único de capecitabina o temozolomida, siempre que no incluyera una combinación de capecitabina y temozolomida.
• Los pacientes deben haber completado una terapia anticancerígena previa (no excluida) (que incluye cirugía o quimioterapia o embolización/quimioembolización hepática o isótopos radiactivos, es decir, itrio 90) al menos 4 semanas antes del día 1
• Pacientes sin metástasis cerebrales o antecedentes de metástasis cerebrales tratadas previamente que hayan sido tratados con cirugía o radiocirugía estereotáctica al menos 4 semanas antes de la inscripción y tengan una resonancia magnética inicial que no muestre evidencia de enfermedad intracraneal activa y que no hayan recibido tratamiento con esteroides dentro de 1 semana de inscripción al estudio
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Esperanza de vida anticipada de más de 3 meses
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, ya sea masas primarias y/o metastásicas que se puedan medir de forma reproducible en uno o dos diámetros según los parámetros del criterio 1.1 de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) mediante tomografía computarizada o resonancia magnética; La tomografía por emisión de positrones (PET) o las gammagrafías con octreótido son complementos útiles, pero no se utilizarán para medir la respuesta.
• Granulocitos > 1.500/ml
• Plaquetas > 100.000/ml
• Hemoglobina >= 10 g/dl
• Creatinina < 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Bilirrubina < 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de veliparib, capecitabina y temozolomida
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes deben poder tragar pastillas.

Criterio de exclusión:

• Se excluirá la quimioterapia previa con una combinación de capecitabina (o 5-fluorouracilo [5-FU]) "y" temozolomida (o dacarbazina [DTIC]); los pacientes pueden haber recibido terapias previas hasta 3 regímenes de quimioterapia anteriores, como estreptozocina, antraciclinas, irinotecán, etopósido o un agente de platino, incluido el agente único capecitabina (o 5FU) o temozolomida (o DTIC).
• Se excluirán antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a capecitabina, 5-FU, temozolomida o DTIC (es decir, anafilaxia o reacciones anafilactoides)
• Pacientes que tengan una infección activa o no controlada o una enfermedad médica o psiquiátrica grave que impida el consentimiento informado o que estén en tratamiento intensivo
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales.
• Los pacientes con convulsiones no controladas o cualquier afección neurológica que resulte en un mayor riesgo de convulsiones no son elegibles para participar en el estudio.
• Los pacientes con isquemia y/o infarto del sistema nervioso central (SNC) documentados, ya sea sintomáticos o descubiertos incidentalmente sin síntomas clínicos, serán excluidos de la participación en el estudio.
• Los pacientes con antecedentes de tromboembolismo arterial o venoso dentro de = < 12 meses antes del ingreso al estudio no son elegibles
• Los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivos en terapia antirretroviral están excluidos del estudio.
• Pacientes con otra neoplasia maligna activa en los últimos cinco años, excepto carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de vejiga o carcinoma no melanomatoso de piel.
• Condiciones médicas importantes clínicamente significativas y no controladas que incluyen, entre otras: infección activa no controlada, enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio; cualquier condición médica que, en opinión del investigador del estudio, coloque al sujeto en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas de tratamiento

• Es posible que los pacientes no tengan ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

  • Infarto de miocardio o taquiarritmia ventricular dentro de los 6 meses
  • QTc prolongado > 480 ms al inicio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática de clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) >= 3
  • Anomalía importante de la conducción (a menos que esté presente un marcapasos cardíaco)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con capecitabina, temozolomida o veliparib