Veliparib, capecitabina e temozolomide in pazienti con tumore neuroendocrino avanzato, metastatico e ricorrente

Criterio di inclusione:

• Tumori neuroendocrini ben differenziati (di basso grado e di grado intermedio) metastatici non resecabili confermati patologicamente (Ki-67 <20% e frequenza mitotica <2 per 10 campo ad alta potenza) che dimostrano una malattia progressiva (mediante tomografia computerizzata seriale [TC] o risonanza magnetica scansioni MRI]) negli ultimi 12 mesi inclusi

  • Tumori carcinoidi che originano in qualsiasi parte del corpo, compreso il tratto gastrointestinale (GI) o l'albero bronchiale o il timo
  • Tumori neuroendocrini pancreatici (incluse cellule insulari funzionali e non funzionali, insulinomi e glucagonomi)
  • Feocromocitomi
  • Gastrinomi (sindrome di Zollinger-Ellison)
  • Neoplasia endocrina multipla (MEN tipo I/II),
  • Carcinomi surrenali con marcatori NET mediante immunoistochimica (IHC) o siero
  • Somatostatinoma
  • VIPoma (peptide intestinale vasoattivo)
  • Tumori a cellule di Merkel
  • Carcinoma midollare della tiroide
  • Tumori neuroendocrini di sede primitiva sconosciuta
• I pazienti devono essere progrediti con la terapia con octreotide e/o con isotopi radioattivi legati all'octreotide o ai suoi congeneri se avevano una scintigrafia con octreotide positiva; i pazienti che hanno scansioni con octreotide negative o leggermente positive sono esenti da questo requisito
• Gli analoghi della somatostatina possono essere continuati alla loro dose tollerata in pazienti con sintomi funzionali correlati alla malattia di base come cellule insulari funzionali, insulinomi, glucagonomi ecc.
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia per malattia avanzata comprendente capecitabina o temozolomide in monoterapia, a condizione che non includesse la combinazione di capecitabina e temozolomide
• I pazienti devono aver completato una precedente terapia antitumorale (non esclusa) (inclusa chirurgia o chemioterapia o embolizzazione epatica/chemioembolizzazione o isotopi radioattivi, ad esempio ittrio 90) almeno 4 settimane prima del giorno 1
• Pazienti senza metastasi cerebrali o una storia di metastasi cerebrali trattate in precedenza che sono stati trattati con chirurgia o radiochirurgia stereotassica almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e hanno una risonanza magnetica basale che non mostra evidenza di malattia intracranica attiva e non hanno avuto trattamento con steroidi all'interno 1 settimana di iscrizione allo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Aspettativa di vita prevista superiore a 3 mesi
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o masse primarie e/o metastatiche misurabili in modo riproducibile in uno o due diametri secondo i criteri 1.1 dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) mediante scansione TC o risonanza magnetica; La tomografia a emissione di positroni (PET) o le scansioni con octreotide sono utili aggiunte ma non saranno utilizzate per misurare la risposta
• Granulociti > 1.500/ml
• Piastrine > 100.000/ml
• Emoglobina >= 10 g/dl
• Creatinina < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Bilirubina < 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di veliparib, capecitabina e temozolomide
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole

Criteri di esclusione:

• Sarà esclusa una precedente chemioterapia con combinazione di capecitabina (o 5-fluorouracile [5-FU]) "e" temozolomide (o dacarbazina [DTIC]); i pazienti possono aver ricevuto terapie precedenti fino a 3 regimi chemioterapici precedenti come streptozocina, antracicline, irinotecan, etoposide o un agente a base di platino inclusa capecitabina in monoterapia (o 5FU) o temozolomide (o DTIC).
• Sarà esclusa la storia di grave reazione di ipersensibilità a capecitabina, 5-FU, temozolomide o DTIC (es. anafilassi o reazioni anafilattoidi)
• Pazienti con infezione attiva o incontrollata o gravi malattie mediche o psichiatriche che impediscono il consenso informato o in trattamento intensivo
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali
• I pazienti con convulsioni incontrollate o qualsiasi condizione neurologica che comporti un aumento del rischio di convulsioni non sono idonei per l'ingresso nello studio
• I pazienti con ischemia e/o infarto documentati del sistema nervoso centrale (SNC), sintomatici o scoperti incidentalmente senza sintomi clinici, saranno esclusi dalla partecipazione allo studio
• I pazienti con una storia di tromboembolia arteriosa o venosa entro =<12 mesi dall'ingresso nello studio non sono ammissibili
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale sono esclusi dallo studio
• Pazienti con un altro tumore maligno attivo negli ultimi cinque anni ad eccezione del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma in situ della vescica o del carcinoma non melanomatoso della pelle
• Principali condizioni mediche clinicamente significative e incontrollate, incluse ma non limitate a: infezione attiva incontrollata, malattia psichiatrica / situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio; qualsiasi condizione medica che, secondo il ricercatore dello studio, espone il soggetto a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dal trattamento

• I pazienti possono non avere malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Infarto miocardico o tachiaritmia ventricolare entro 6 mesi
  • QTc prolungato > 480 msec al basale
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) della classe funzionale della New York Heart Association (NYHA) >= 3
  • Anomalia della conduzione maggiore (a meno che non sia presente un pacemaker cardiaco)
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con capecitabina o temozolomide o veliparib