Велипариб, капецитабин и темозоломид у пациентов с запущенными, метастатическими и рецидивирующими нейроэндокринными опухолями

Критерии включения:

• Патологически подтвержденные метастатические нерезектабельные хорошо дифференцированные (низкой и средней степени злокачественности) нейроэндокринные опухоли (Ki-67 < 20% и частота митозов < 2 на 10 полей зрения при большом увеличении), которые демонстрируют прогрессирующее заболевание (по данным серийной компьютерной томографии [КТ] или магнитно-резонансной томографии. МРТ] сканов) за последние 12 месяцев, включая

  • Карциноидные опухоли, возникающие в любом месте тела, включая желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), бронхиальное дерево или тимус.
  • Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (включая функциональные и нефункциональные островковые клетки, инсулиномы и глюкагономы)
  • Феохромоцитомы
  • Гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона)
  • Множественная эндокринная неоплазия (МЭН тип I/II),
  • Карциномы надпочечников с маркерами NET с помощью иммуногистохимии (IHC) или сыворотки
  • соматостатинома
  • VIPoma (вазоактивный интестинальный пептид)
  • Опухоли из клеток Меркеля
  • Медуллярный рак щитовидной железы
  • Нейроэндокринные опухоли неизвестной первичной локализации
• У пациентов должно быть прогрессирование на терапии октреотидом и/или радиоактивными изотопами, связанными с октреотидом или его аналогами, если у них было положительное сканирование с октреотидом; пациенты с отрицательными или умеренно положительными результатами сканирования с октреотидом освобождаются от этого требования.
• Аналоги соматостатина можно продолжать принимать в переносимой дозе у пациентов с функциональными симптомами, связанными с основным заболеванием, таким как функциональные островковые клетки, инсулиномы, глюкагономы и т. д.
• Пациенты, возможно, получали предшествующую химиотерапию по поводу распространенного заболевания, включая либо капецитабин, либо темозоломид в виде монотерапии, если только она не включала комбинацию капецитабина и темозоломида.
• Пациенты должны пройти предшествующую (неисключенную) противораковую терапию (включая хирургическое вмешательство или химиотерапию, эмболизацию печени/химиоэмболизацию или радиоактивные изотопы, например, иттрий-90), по крайней мере, за 4 недели до дня 1.
• Пациенты без метастазов в головной мозг или в анамнезе ранее леченные метастазы в головной мозг, которые лечились хирургическим путем или стереотаксической радиохирургией не менее чем за 4 недели до включения в исследование и имеют исходную МРТ, которая не показывает признаков активного внутричерепного заболевания, и не получали лечение стероидами в течение 1 неделя обучения зачисления
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание либо первичные и/или метастатические образования, воспроизводимые для измерения в одном или двух диаметрах по критериям 1.1 критериев оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) с помощью КТ или МРТ; позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или сканирование с октреотидом являются полезными дополнениями, но не будут использоваться для измерения ответа.
• Гранулоциты > 1500/мл
• Тромбоциты > 100 000/мл
• Гемоглобин >= 10 г/дл
• Креатинин < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 m^2 для субъектов с уровнем креатинина выше установленной нормы
• Билирубин < 1,5 х ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 х ВГН (< 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема велипариба, капецитабина и темозоломида.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты должны уметь глотать таблетки

Критерий исключения:

• Исключена предшествующая химиотерапия комбинацией капецитабина (или 5-фторурацила [5-FU]) и темозоломида (или дакарбазина [DTIC]); у пациентов может быть до 3 предшествующих курсов химиотерапии, таких как стрептозоцин, антрациклины, иринотекан, этопозид или препарат платины, включая один препарат капецитабин (или 5FU) или темозоломид (или DTIC).
• История тяжелой реакции гиперчувствительности на капецитабин, 5-FU, темозоломид или DTIC будет исключена (т. анафилаксия или анафилактоидные реакции)
• Пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией или серьезным медицинским или психическим заболеванием, препятствующим информированному согласию или на интенсивном лечении
• Исключаются пациенты с метастазами в головной мозг.
• Пациенты с неконтролируемыми судорогами или любыми неврологическими состояниями, приводящими к повышенному риску судорог, не допускаются к участию в исследовании.
• Пациенты с документально подтвержденной ишемией и/или инфарктом центральной нервной системы (ЦНС), будь то симптоматические или обнаруженные случайно без клинических симптомов, будут исключены из участия в исследовании.
• Пациенты с артериальной или венозной тромбоэмболией в анамнезе в течение =< 12 месяцев до включения в исследование не подходят.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие антиретровирусную терапию, исключаются из исследования.
• Пациенты с другим активным злокачественным новообразованием в течение последних пяти лет, за исключением карциномы in situ шейки матки или in situ карциномы мочевого пузыря или немеланоматозной карциномы кожи.
• Клинически значимые и неконтролируемые серьезные медицинские состояния, включая, помимо прочего: активную неконтролируемую инфекцию, психическое заболевание/социальную ситуацию, которая ограничивает соблюдение требований исследования; любое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта неприемлемо высокому риску токсичности
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после лечения

• Пациенты могут не иметь каких-либо клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний, включая следующие:

  • Инфаркт миокарда или желудочковая тахиаритмия в течение 6 месяцев
  • Удлиненный QTc > 480 мс на исходном уровне
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) функционального класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) >= 3
  • Серьезная аномалия проводимости (если нет кардиостимулятора)
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает капецитабин, темозоломид или велипариб