Véliparib, capécitabine et témozolomide chez les patients atteints d'une tumeur neuroendocrinienne avancée, métastatique et récurrente

Critère d'intégration:

• Tumeurs neuroendocrines métastatiques non résécables bien différenciées (de bas grade et de grade intermédiaire) confirmées pathologiquement (Ki-67 < 20 % et taux de mitose < 2 pour 10 champ de puissance élevé) qui démontrent une maladie progressive (par tomodensitométrie en série [CT] ou imagerie par résonance magnétique [ IRM] scans) au cours des 12 derniers mois, y compris

  • Tumeurs carcinoïdes provenant de n'importe où dans le corps, y compris le tractus gastro-intestinal (GI) ou l'arbre bronchique ou le thymus
  • Tumeurs neuroendocrines pancréatiques (y compris cellules insulaires fonctionnelles et non fonctionnelles, insulinomes et glucagonomes)
  • Phéochromocytomes
  • Gastrinomes (syndrome de Zollinger-Ellison)
  • Néoplasie endocrinienne multiple (MEN type I/II),
  • Carcinomes surrénaliens avec marqueurs NET par immunohistochimie (IHC) ou sérum
  • Somatostatinome
  • VIPome (peptide intestinal vasoactif)
  • Tumeurs à cellules de Merkel
  • Carcinome médullaire de la thyroïde
  • Tumeurs neuroendocrines de siège primitif inconnu
• Les patients doivent avoir progressé sous traitement à l'octréotide et/ou aux isotopes radioactifs liés à l'octréotide ou à ses congénères s'ils avaient une scintigraphie à l'octréotide positive ; les patients dont les scintigraphies à l'octréotide sont négatives ou légèrement positives sont exemptés de cette exigence
• Les analogues de la somatostatine peuvent être poursuivis à leur dose tolérée chez les patients présentant des symptômes fonctionnels liés à une maladie sous-jacente, tels que les îlots fonctionnels, les insulinomes, les glucagonomes, etc.
• Les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée, y compris la capécitabine ou le témozolomide en monothérapie, à condition qu'elle n'inclue pas l'association de capécitabine et de témozolomide
• Les patients doivent avoir terminé un traitement anticancéreux antérieur (non exclu) (y compris la chirurgie ou la chimiothérapie ou l'embolisation hépatique/chimioembolisation ou les isotopes radioactifs, c'est-à-dire l'yttrium 90) au moins 4 semaines avant le jour 1
• Patients sans métastases cérébrales ou ayant des antécédents de métastases cérébrales précédemment traitées qui ont été traités par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique au moins 4 semaines avant l'inscription et dont l'IRM de base ne montre aucun signe de maladie intracrânienne active et qui n'ont pas reçu de traitement avec des stéroïdes dans 1 semaine d'inscription aux études
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Espérance de vie prévue supérieure à 3 mois
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable soit des masses primaires et/ou métastatiques mesurables de manière reproductible dans un ou deux diamètres par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1 paramètres par tomodensitométrie ou IRM ; la tomographie par émission de positrons (TEP) ou les scans à l'octréotide sont des compléments utiles mais ne seront pas utilisés pour mesurer la réponse
• Granulocytes > 1 500/ml
• Plaquettes > 100 000/ml
• Hémoglobine >= 10 g/dl
• Créatinine < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les sujets dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Bilirubine < 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 x LSN (< 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du véliparib, de la capécitabine et du témozolomide
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients doivent pouvoir avaler des pilules

Critère d'exclusion:

• Une chimiothérapie antérieure associant capécitabine (ou 5-flourouracil [5-FU]) "et" témozolomide (ou dacarbazine [DTIC]) sera exclue ; les patients peuvent avoir eu des traitements antérieurs jusqu'à 3 régimes de chimiothérapie antérieurs tels que la streptozocine, les anthracyclines, l'irinotécan, l'étoposide ou un agent à base de platine, y compris la capécitabine en monothérapie (ou 5FU) ou le témozolomide (ou DTIC).
• Les antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à la capécitabine, au 5-FU, au témozolomide ou au DTIC seront exclus (c'est-à-dire anaphylaxie ou réactions anaphylactoïdes)
• Patients atteints d'une infection active ou non contrôlée ou d'une maladie médicale ou psychiatrique grave empêchant le consentement éclairé ou sous traitement intensif
• Les patients présentant des métastases cérébrales sont exclus
• Les patients souffrant de crises incontrôlées ou de toute affection neurologique entraînant un risque accru de crises ne sont pas éligibles pour participer à l'étude
• Les patients présentant une ischémie et/ou un infarctus documentés du système nerveux central (SNC), qu'ils soient symptomatiques ou découverts accidentellement sans symptômes cliniques, seront exclus de la participation à l'étude
• Les patients ayant des antécédents de thromboembolie artérielle ou veineuse dans les =< 12 mois suivant l'entrée à l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral sont exclus de l'étude
• Patientes atteintes d'une autre tumeur maligne active au cours des cinq dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un carcinome in situ de la vessie ou d'un carcinome non mélanomateux de la peau
• Conditions médicales majeures cliniquement significatives et non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter : infection active non contrôlée, maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude ; toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, expose le sujet à un risque élevé inacceptable de toxicités
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le traitement

• Les patients peuvent ne pas avoir de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris les suivantes :

  • Infarctus du myocarde ou tachyarythmie ventriculaire dans les 6 mois
  • QTc prolongé > 480 msec au départ
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique de la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) >= 3
  • Anomalie majeure de la conduction (sauf si un stimulateur cardiaque est présent)
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par capécitabine ou témozolomide ou véliparib