Veliparibe, Capecitabina e Temozolomida em Pacientes com Tumor Neuroendócrino Avançado, Metastático e Recorrente

Critério de inclusão:

• Tumores neuroendócrinos metastáticos irressecáveis ​​confirmados patologicamente (grau baixo e grau intermediário) bem diferenciados (Ki-67 < 20% e taxa mitótica < 2 por 10 campo de alta potência) que demonstram doença progressiva (por tomografia computadorizada seriada [TC] ou ressonância magnética [ ressonância magnética] nos últimos 12 meses, incluindo

  • Tumores carcinóides originários de qualquer parte do corpo, incluindo o trato gastrointestinal (GI), a árvore brônquica ou o timo
  • Tumores neuroendócrinos pancreáticos (incluindo células de ilhotas funcionais e não funcionais, insulinomas e glucagonomas)
  • Feocromocitomas
  • Gastrinomas (síndrome de Zollinger-Ellison)
  • Neoplasia endócrina múltipla (MEN tipo I/II),
  • Carcinomas adrenais com marcadores NET por imuno-histoquímica (IHC) ou soro
  • Somatostatinoma
  • VIPoma (peptídeo intestinal vasoativo)
  • Tumores de células de Merkel
  • Carcinoma medular da tireoide
  • Tumores neuroendócrinos de sítio primário desconhecido
• Os pacientes devem ter progredido na terapia com octreotida e/ou isótopos radioativos ligados à octreotida ou seus congêneres se tiverem um exame de octreotida positivo; pacientes com exames de octreotida negativos ou levemente positivos estão isentos desse requisito
• Os análogos da somatostatina podem ser continuados em sua dose tolerada em pacientes com sintomas funcionais relacionados à doença subjacente, como em células de ilhotas funcionais, insulinomas, glucagonomas, etc.
• Os pacientes podem ter recebido quimioterapia anterior para doença avançada, incluindo capecitabina ou agente único de temozolomida, desde que não inclua a combinação de capecitabina e temozolomida
• Os pacientes devem ter concluído terapia anticancerígena anterior (não excluída) (incluindo cirurgia ou quimioterapia ou embolização/quimioembolização hepática ou isótopos radioativos, por exemplo, ítrio 90) pelo menos 4 semanas antes do dia 1
• Pacientes sem metástases cerebrais ou história de metástases cerebrais previamente tratadas que foram tratadas por cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica pelo menos 4 semanas antes da inscrição e têm uma ressonância magnética de base que não mostra evidência de doença intracraniana ativa e não receberam tratamento com esteróides dentro 1 semana de inscrição no estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Esperança de vida prevista superior a 3 meses
• Os pacientes devem ter doença mensurável, massas primárias e/ou metastáticas mensuráveis ​​reprodutivelmente em um ou dois diâmetros pelos critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 parâmetros por tomografia computadorizada ou ressonância magnética; a tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou octreotida são auxiliares úteis, mas não serão usados ​​para medir a resposta
• Granulócitos > 1.500/ml
• Plaquetas > 100.000/ml
• Hemoglobina >= 10 g/dl
• Creatinina < 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Bilirrubina < 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 x LSN (< 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de veliparibe, capecitabina e temozolomida
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos

Critério de exclusão:

• Quimioterapia anterior com combinação de capecitabina (ou 5-flourouracil [5-FU]) "e" temozolomida (ou dacarbazina [DTIC]) será excluída; os pacientes podem ter recebido terapias anteriores de até 3 regimes de quimioterapia anteriores, como estreptozocina, antraciclinas, irinotecano, etoposido ou um agente de platina, incluindo agente único capecitabina (ou 5FU) ou temozolomida (ou DTIC).
• História de reação de hipersensibilidade grave à capecitabina, 5-FU, temozolomida ou DTIC será excluída (ou seja, anafilaxia ou reações anafilactóides)
• Pacientes com infecção ativa ou descontrolada ou doença médica ou psiquiátrica grave que impeça o consentimento informado ou em tratamento intensivo
• Pacientes com metástases cerebrais são excluídos
• Pacientes com convulsões descontroladas ou quaisquer condições neurológicas que resultem em aumento do risco de convulsões não são elegíveis para entrada no estudo
• Pacientes com isquemia documentada do sistema nervoso central (SNC) e/ou infarto, sintomáticos ou descobertos acidentalmente sem sintomas clínicos, serão excluídos da participação no estudo
• Pacientes com histórico de tromboembolismo arterial ou venoso dentro de =< 12 meses após a entrada no estudo não são elegíveis
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral são excluídos do estudo
• Pacientes com outra neoplasia ativa nos últimos cinco anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma in situ da bexiga ou carcinoma não melanoma da pele
• Principais condições médicas clinicamente significativas e não controladas, incluindo, entre outras: infecção ativa não controlada, doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo; qualquer condição médica que, na opinião do investigador do estudo, coloque o sujeito em um risco inaceitavelmente alto de toxicidades
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas de tratamento

• Os pacientes podem não ter nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  • Infarto do miocárdio ou taquiarritmia ventricular em 6 meses
  • QTc prolongado > 480 ms na linha de base
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática da classe funcional da New York Heart Association (NYHA) >= 3
  • Grande anormalidade de condução (a menos que um marca-passo cardíaco esteja presente)
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com capecitabina, temozolomida ou veliparib