Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética del inhibidor de BTK DTRMWXHS-12 en pacientes con linfomas de células B

Criterios de inclusión:

• Edad≥18 años, el género no está limitado. Los pacientes son voluntarios para firmar el formulario de consentimiento informado.
• Linfoma de células B según la definición clasificada de la OMS: incluye leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL); leucemia linfocítica crónica con 17p-; linfoma de células del manto (MCL); macroglobulinemia de Waldenstrom (WM); Linfoma difuso de células B grandes (DLBL o DLBCL), etc.
• Lesión medible: el linfoma no Hodgkin requiere al menos un diámetro de lesión bidimensional ≥ 2 cm, la leucemia linfocítica crónica ≥ 5000 células leucémicas/mm3, la macroglobulinemia de Waldenstrom IgM ≥ 1000 mg/dL, la infiltración de células similares al plasma linfoide de la médula ósea, Histopatológicamente diagnosticado como Linfoma Difuso de Células B Grandes.
• El investigador juzga que el tratamiento es necesario.
• Los pacientes que al menos fracasaron en el tratamiento del linfoma una vez y sin opciones terapéuticas estándar, no pueden cumplir con el requisito o rechazar el tratamiento o fracasaron en el trasplante autólogo de células madre para el linfoma difuso de células B grandes.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ~1
• Esperanza de vida mayor a 4 meses
• Capacidad para tragar cápsulas.
• Las funciones hematológicas satisfacen: Neutrófilos ≥1.5×109 / L (según la opinión de los investigadores, si juzgan que el recuento de neutrófilos de los pacientes es inferior a este umbral, causado por la leucemia linfocítica crónica y la infiltración de la médula ósea, esos pacientes son elegibles para ser incluido. ), plaquetas (PLT) ≥75×109/L, HB≥80g/L
• Las funciones renales satisfacen: Creatinina (Cr) ≤ 1,5 veces el límite superior de las personas normales; índice de aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault o detectado por exploración de medicina nuclear o método de orina de 24 horas)
• Las funciones hepáticas satisfacen: AST y ALT≤2,5 veces del valor normal, bilirrubina ≤1,5 ​​veces del valor normal
• Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) y APTT ≤ 1,5 veces el valor normal;
• Durante el transcurso del estudio y 90 días de interrupción del tratamiento, mujeres en edad fértil y hombres fértiles que deben tomar alguna de las siguientes medidas anticonceptivas efectivas: abstinencia, métodos anticonceptivos duales tipo barrera, DIU, administración de medicamento anticonceptivo hormonal.
• Los sujetos masculinos tienen prohibida la donación de esperma desde el inicio hasta el final del tratamiento dentro de los 90 días.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con metástasis cerebral
• Enfermedad con cambios de tipos de tejidos patológicos (incluida la transformación de células grandes)
• Los pacientes que recibieron un alotrasplante de células madre dentro de los 6 meses, o con una reacción de incompatibilidad organizada (GVHD), requieren terapia inmunosupresora
• Pacientes que recibieron terapia antitumoral con esteroides dentro de los 7 días, o recibieron quimioterapia dentro de las 2 semanas, o recibieron terapia con anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas, antes de la primera administración de la cápsula DTRMWXHS-12.
• Los pacientes recibieron otro tratamiento con inhibidores de BTK
• Los pacientes recibieron quimioterapia de manera temprana pero su toxicidad no se ha aclarado (según NCI-CTCAE 4.03, grado de toxicidad no recuperada ≤1)
• Pacientes que recibieron terapia antitumoral a base de hierbas chinas dentro de la semana anterior al inicio del estudio
• Paciente con antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 2 años anteriores a la inscripción, excepto (1) cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente; (2) carcinoma local de células basales o carcinoma de células escamosas (3) tumor local maligno que ha sido completamente tratado (mediante cirugía o otros medios)
• Pacientes con infección sistémica no controlada que requieran tratamiento antiinfeccioso intravenoso
• Los pacientes recibieron cirugía mayor en las últimas 4 semanas.
• Pacientes con infección por VIH, HBs-Ag positivo
• Según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), los pacientes con enfermedad cardiovascular de grado ≥3
• Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo (angina inestable), que reciben angioplastia coronaria e implantación de stent dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio
• Los pacientes aplicaron algo que puede causar una prolongación del intervalo QT o acompañarse de un sanador de torsades dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Intervalo QTc prolongado (definido como un QTc> 450 ms) u otras anomalías significativas en el ECG, incluido bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Ⅱ, bloqueo auriculoventricular de tercer grado o bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 50 latidos/min), QTc de ECG> 450 milisegundos, el ECG se puede enviar a un experto para una evaluación centralizada
• Sujetos, según los investigadores, cuya enfermedad renal existente, trastornos neurológicos/psiquiátricos, trastornos hepáticos o endocrinos podrían afectar su participación en el experimento.
• Sujetos con pobre cumplimiento
• Los sujetos están usando inhibidores (o inductores) de CYP3A