Rapamicina unida a nanopartículas de albúmina, temozolomida y clorhidrato de irinotecán en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal (BSA) de >= 0,2 m^2 en el momento de la inscripción en el estudio
• Los pacientes con tumores sólidos recurrentes o refractarios, incluidos los tumores del SNC, son elegibles; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída, excepto en pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, gliomas de la vía óptica o pacientes con tumores pineales y elevaciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) o marcadores tumorales séricos, incluidos alfa-fetoproteína o beta- gonadotropina coriónica humana (HCG)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el que no exista una terapia curativa conocida.

• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años

  • Nota: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción; si después del plazo requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, p. criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

• quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción

  • >= 21 días después de la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora (42 días si nitrosourea previa)
• Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. no asociado con recuento reducido de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción
• Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia anterior con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
• Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio
• Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

• Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

  • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión, y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
  • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 42 días
• Terapia celular: >= 42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (p. células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
• Rayos X (XRT)/irradiación de haz externo, incluidos los protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de médula ósea (MO)
• Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, 131 yodo metayodobencilguanidina [131I-MIBG]): >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente

• Exposición a irinotecán, temozolomida y al inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR):

  • Los pacientes que hayan recibido una terapia previa con un solo agente con irinotecán, temozolomida o un inhibidor de mTOR, excluyendo ABI-009, son elegibles
  • Los pacientes que hayan recibido terapia previa con ABI-009 no son elegibles
  • Los pacientes que hayan recibido previamente irinotecán y temozolomida en combinación sin progresión de la enfermedad durante la terapia son elegibles
  • Los pacientes que hayan recibido previamente irinotecán y temozolomida en combinación y hayan tenido una toxicidad significativa con estos dos medicamentos no son elegibles
  • Pacientes que han recibido terapia previa con los tres agentes en combinación (es decir, irinotecán, temozolomida y un inhibidor de mTOR) no son elegibles
• Función adecuada de la médula ósea definida como:

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea (no mayores de 7 días al inicio de la terapia):

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
  • Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dl al inicio (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera (no más de 7 días al comienzo de la terapia):

  • Edad: creatinina sérica máxima (mg/dL)
  • 1 a < 2 años: 0,6 (masculino y femenino)
  • 2 a < 6 años: 0,8 (masculino y femenino)
  • 6 a < 10 años: 1 (masculino y femenino)
  • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino y femenino)
  • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino), 1,4 (femenino)
  • >= 16 años: 1,7 (masculino), 1,4 (femenino)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad (no más de 7 días al inicio de la terapia)
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =< 3 x ULN = 135 U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es de 45 U/L (no mayor de 7 días al comienzo de la terapia)
• Albúmina sérica >= 2 g/dL (no más de 7 días al inicio de la terapia)
• Pulsioximetría > 94 % con aire ambiente si existe una indicación clínica para la determinación (p. disnea en reposo)
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.
• Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] versión 5.0) resultantes de una terapia previa deben ser =< grado 2 con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR); cualquier grado de DTR es elegible
• Nivel de triglicéridos séricos =< 300 mg/dL (no más de 7 días al inicio de la terapia)
• Nivel de colesterol total en suero = < 300 mg/dL (no más de 7 días al inicio de la terapia)
• Glucosa en sangre al azar o en ayunas = < los límites superiores normales para la edad; si la glucosa en sangre inicial es una muestra aleatoria que está fuera de los límites normales, entonces se puede obtener la glucosa en sangre en ayunas de seguimiento y debe ser =< los límites superiores normales para la edad (no más de 7 días al comienzo de la terapia)
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1,5 (no más de 7 días al inicio de la terapia)
• Actualmente no recibe tratamiento anticoagulante
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales
• Se deben enviar bloques de tejido o portaobjetos para todos los pacientes; si los bloques de tejido o los portaobjetos no están disponibles, se debe notificar al presidente del estudio antes de la inscripción

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios con animales/humanos; se deben obtener pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas; los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo efectivo durante y durante los 6 meses posteriores a la participación en este estudio; la abstinencia es un método anticonceptivo aceptable
• Los pacientes que reciben corticosteroides deben haber recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción; si se usa para modificar los eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas durante al menos 7 días antes de la inscripción.
• Los pacientes que actualmente reciben anticoagulantes terapéuticos (incluyendo aspirina, heparina de bajo peso molecular y otros) no son elegibles
• Los pacientes no deben recibir inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 o glicoproteína P (P-gp) en los 7 días anteriores a la inscripción; Los inductores o inhibidores moderados de CYP3A4 y P-gp también deben evitarse durante el tratamiento con ABI-009, si es posible.
• Los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición similar, incluidos los antibióticos macrólidos y cetólidos, temsirolimus/otros inhibidores de mTOR, temozolomida o irinotecán, no son elegibles.
• Los pacientes con hipersensibilidad a la albúmina no son elegibles

• Los pacientes que se han sometido o planean someterse a los siguientes procedimientos invasivos no son elegibles:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, procedimiento laparoscópico, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
  • La colocación de un puerto subcutáneo o la colocación de una vía central no se considera cirugía mayor; las líneas centrales externas deben colocarse al menos 3 días antes de la inscripción y los puertos subcutáneos deben colocarse al menos 7 días antes de la inscripción
  • Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la inscripción
  • Aspiración con aguja fina dentro de los 7 días anteriores a la inscripción
  • NOTA: Para los fines de este estudio, el aspirado y la biopsia de médula ósea no se consideran procedimientos quirúrgicos y, por lo tanto, están permitidos dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Los pacientes con trombosis venosa profunda actual o trombosis venosa profunda en los últimos 6 meses no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes o depresión actual de grado 4 no son elegibles
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• Los pacientes que tienen afectación conocida de la médula ósea no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.