Связанные с альбумином наночастицы рапамицина, темозоломида и иринотекана гидрохлорида при лечении педиатрических пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) >= 0,2 м ^ 2 на момент включения в исследование.
• Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, включая опухоли ЦНС, имеют право; пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, глиомами зрительного пути или пациентов с опухолями шишковидной железы и повышением цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или сывороточных опухолевых маркеров, включая альфа-фетопротеин или бета- хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть таким, для которого не существует известной лечебной терапии.

• Карновский >= 50% для пациентов > 16 лет и Лански >= 50 для пациентов = < 16 лет

  • Примечание. Неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение как минимум 7 дней до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование; если по истечении требуемого периода времени числовые критерии приемлемости соблюдены, например. критерии анализа крови, считается, что пациент выздоровел адекватно

• Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, известные как миелосупрессивные; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования, до зачисления.

  • >= 21 день после последней дозы цитотоксической или миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей нитромочевине)
• Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связано со снижением количества тромбоцитов или абсолютного количества нейтрофилов [ANC]): >= 7 дней после последней дозы агента; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования, до зачисления.
• Антитела: >= 21 день должен пройти с момента введения последней дозы антител, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =< 1
• Кортикостероиды: если они используются для коррекции иммунных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >= 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов.
• Гемопоэтические факторы роста: >= 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования.
• Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): >= 21 день после завершения приема интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста)

• Инфузии стволовых клеток (с или без тотального облучения тела [ЧМТ]):

  • Аллогенная (неаутологическая) трансплантация костного мозга или стволовых клеток или любая инфузия стволовых клеток, включая инфузию донорских лимфоцитов (DLI) или бустерная инфузия: >= 84 дней после инфузии и отсутствие признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
  • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая буст-инфузию: >= 42 дня
• Клеточная терапия: >= 42 дня после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, естественные клетки-киллеры [NK], дендритные клетки и т. д.)
• Рентгеновское (XRT)/внешнее лучевое облучение, включая протоны: >= 14 дней после локальной XRT; >= 150 дней после ЧМТ, краниоспинальной XRT или при облучении >= 50% таза; >= 42 дня, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
• Радиофармацевтическая терапия (например, радиоактивно меченые антитела, 131 йод метайодбензилгуанидин [131I-MIBG]): >= 42 дня после системного введения радиофармацевтической терапии

• Воздействие иринотекана, темозоломида и ингибитора рапамицина (mTOR) на млекопитающих:

  • Пациенты, которые ранее получали монотерапию иринотеканом, темозоломидом или ингибитором mTOR, за исключением ABI-009, имеют право на участие.
  • Пациенты, ранее получавшие терапию с помощью ABI-009, не подходят.
  • Пациенты, которые ранее получали комбинацию иринотекана и темозоломида без прогрессирования заболевания во время терапии, имеют право на участие.
  • Пациенты, которые ранее получали иринотекан и темозоломид в комбинации и имели значительную токсичность этих двух препаратов, не подходят.
  • Пациенты, ранее получавшие терапию всеми тремя препаратами в комбинации (т. иринотекан, темозоломид и ингибитор mTOR) не подходят.
• Адекватная функция костного мозга определяется как:

• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга (не старше 7 дней в начале терапии):

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
  • Гемоглобин >= 8,0 г/дл на исходном уровне (можно получить переливание эритроцитов [эритроцитов])

• Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом (не старше 7 дней на начало терапии):

  • Возраст: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)
  • от 1 до < 2 лет: 0,6 (мужчины и женщины)
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 (мужчины и женщины)
  • От 6 до < 10 лет: 1 (мужчина и женщина)
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины и женщины)
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста (не старше 7 дней на начало терапии)
• Глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 3 x ULN = 135 U/L; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л (не старше 7 дней в начале терапии)
• Сывороточный альбумин >= 2 г/дл (не старше 7 дней в начале терапии)
• Пульсоксиметрия > 94 % на комнатном воздухе, если есть клинические показания для определения (например, одышка в покое)
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают неферментативные противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
• Нарушения нервной системы (Общие критерии терминологии нежелательных явлений Национального института рака [NCI CTCAE], версия 5.0), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть =< степени 2, за исключением снижения сухожильного рефлекса (DTR); любой уровень DTR подходит
• Уровень триглицеридов в сыворотке = < 300 мг/дл (не старше 7 дней на начало терапии)
• Уровень общего холестерина в сыворотке = < 300 мг/дл (не старше 7 дней на начало терапии)
• Случайный уровень глюкозы в крови или уровень глюкозы натощак = < верхней возрастной границы нормы; если первоначальный уровень глюкозы в крови представляет собой случайную выборку, выходящую за пределы нормы, то можно получить контрольный показатель уровня глюкозы в крови натощак, который должен быть =< верхних нормальных пределов для данного возраста (не старше 7 дней в начале терапии).
• Международное нормализованное отношение (МНО) =< 1,5 (не старше 7 дней на начало терапии)
• В настоящее время не получает антикоагулянтную терапию
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами
• Блоки тканей или предметные стекла должны быть отправлены всем пациентам; если блоки тканей или предметные стекла недоступны, исследовательский кабинет должен быть уведомлен до зачисления.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке; у девочек в постменархальном периоде должны быть проведены тесты на беременность; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции как во время, так и в течение 6 месяцев после участия в этом исследовании; воздержание является приемлемым методом контрацепции
• Пациенты, получающие кортикостероиды, должны были получать стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование; если используется для изменения иммунных побочных эффектов, связанных с предшествующей терапией, >= 14 дней должно пройти с момента последней дозы кортикостероида
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты не должны получать фермент-индуцирующие противосудорожные препараты в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.
• Пациенты, которые в настоящее время получают терапевтические антикоагулянты (включая аспирин, низкомолекулярный гепарин и другие), не подходят.
• Пациенты не должны получать какие-либо сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4 или P-гликопротеина (P-gp) в течение 7 дней до включения в исследование; умеренные индукторы или ингибиторы CYP3A4 и P-gp также следует избегать во время лечения ABI-009, если это возможно
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких и/или пневмонитом не подходят.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе на соединения аналогичного состава, включая макролидные и кетолидные антибиотики, темсиролимус/другие ингибиторы mTOR, темозоломид или иринотекан, не подходят.
• Пациенты с повышенной чувствительностью к альбумину не подходят.

• Пациенты, которые перенесли или планируют провести следующие инвазивные процедуры, не имеют права:

  • Обширное хирургическое вмешательство, лапароскопическая процедура, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование
  • Установка подкожного порта или установка центральной линии не считается серьезной операцией; внешние центральные катетеры должны быть установлены не менее чем за 3 дня до включения в исследование, а подкожные порты должны быть установлены не менее чем за 7 дней до включения в исследование.
  • Core биопсия в течение 7 дней до регистрации
  • Тонкоигольная аспирация в течение 7 дней до регистрации
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Для целей данного исследования аспирация костного мозга и биопсия не считаются хирургическими процедурами и поэтому разрешены в течение 14 дней до начала протокольной терапии.
• Пациенты с текущим тромбозом глубоких вен или тромбозом глубоких вен в течение последних 6 месяцев не подходят.
• Пациенты с депрессией 4 степени в анамнезе или в настоящее время не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты с известным поражением костного мозга не подходят.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.