Estudio clínico de atomoxetina PBPK-PD
1 de agosto de 2023 actualizado por: Steve Leeder, Children's Mercy Hospital Kansas City
Un estudio abierto, de dosis única y multidosis para evaluar la relación entre la farmacocinética, la farmacodinámica y los resultados clínicos de la atomoxetina en los metabolizadores rápidos, intermedios y lentos de CYP2D6 en niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad
Los objetivos principales de este estudio se centran en caracterizar la relación entre la exposición a atomoxetina y los resultados clínicos, evaluados mediante medidas estandarizadas.
También monitorearemos simultáneamente los efectos secundarios de la atomoxetina, otra medida de los resultados clínicos, y clasificaremos a los participantes del estudio según su capacidad para tolerar la atomoxetina.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
La atomoxetina (ATX), Strattera®, es un inhibidor del transportador de recaptación de norepinefrina aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH).
El fármaco a menudo se considera un agente de segunda o tercera línea, debido a la percepción de que el fármaco no funciona muy bien.
De hecho, en una revisión de los estudios presentados a la FDA, se informó que parecía haber clases discretas de respuesta a la atomoxetina.
Después de 6 a 9 semanas de tratamiento, el 47 % de los pacientes se consideró "respondedor" según los cambios en las escalas de calificación utilizadas para medir los síntomas del TDAH, mientras que el 40 % de los pacientes se consideró no respondedor.
Estadísticamente significativo (p
Tipo de estudio
De observación
Inscripción (Actual)
51
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
2 años a 14 años (Niño, Adulto)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Método de muestreo
Muestra no probabilística
Población de estudio
Hombres y mujeres de 6 a 18 años de edad, con diagnóstico de TDAH.
Descripción
Criterios de inclusión: • Hombres y mujeres de 6 a 18 años de edad en el momento de la inscripción
- Diagnóstico de TDAH, confirmado por un médico del estudio en la visita de admisión.
- Intención del médico del estudio de comenzar la terapia con ATX en la visita de admisión
- Dispuesto a proporcionar permiso/asentimiento por escrito para participar
El estado de la medicación para el TDAH es uno de los siguientes:
- Medicamentos para el TDAH sin tratamiento previo o que actualmente no toman medicamentos para el TDAH, incluidos estimulantes, agonistas α2 y ATX, o
- Actualmente toma un estimulante para el TDAH y está dispuesto a eliminar los estimulantes antes de comenzar con ATX. Este lavado también está aprobado por un médico del estudio u otro personal calificado del estudio (consulte la Sección 11.0 para conocer los procedimientos involucrados).
Criterio de exclusión:
- Un coeficiente intelectual < 70
- Un diagnóstico de trastorno del espectro autista
- Incapacidad o falta de voluntad para que se le extraiga sangre como se describe en el programa de eventos del protocolo y consentimiento
- Riesgo subyacente de cardiotoxicidad, como la presentación de anomalías cardíacas estructurales, cardiomiopatía o arritmias
- Valores anormales de laboratorio de seguridad clínicamente significativos determinados por el médico tratante
- Diagnóstico que puede causar absorción o vaciamiento gástrico anormal, como reflujo, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn
- Para las mujeres, una prueba de embarazo en orina positiva
- Antecedentes previos de reacción adversa al medicamento ATX
Uso de fármacos conocidos por inhibir CYP2D6:
- Terapia simultánea con sertralina, venlafaxina, imipramina, nortriptilina, quinidina, propafenona, cimetidina, tamoxifeno, bupropión, medicamentos de venta libre que contienen difenhidramina, codeína, tramadol, hidrocodona u oxicodona
- Terapia concurrente o previa con fluoxetina o paroxetina en los últimos 2 meses
- Terapia concurrente o previa con terbinafina en los últimos 6 meses
- Falta de voluntad o incapacidad para eliminar los medicamentos estimulantes para el TDAH
- Uso simultáneo o reciente de otros medicamentos psiquiátricos/para la salud del comportamiento, incluidos los ISRS, los IRSN, los antipsicóticos, los ansiolíticos, los antiepilépticos y los agonistas α2 que afectarían la farmacocinética y/o la farmacodinámica inicial del participante
- El PI considera que el sujeto no es apto para participar en el estudio por cualquier motivo
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes clasificados como respondedores y no respondedores a la intervención
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La clasificación de los participantes como "respondedores" frente a "no respondedores" se basa en el porcentaje de reducción en la puntuación total de la escala de evaluación de Vanderbilt de la Iniciativa Nacional para la Calidad de la Atención Médica Infantil (NICHQ) (3.ª edición) desde el inicio.
Los participantes con una reducción de ≥40 % en la puntuación total desde el inicio se clasifican como respondedores.
La escala evalúa la presencia y la gravedad de 18 criterios del DSM-V para los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Los síntomas se clasifican en una escala tipo Likert de 4 puntos: 0 ("Nunca") a 3 ("Muy a menudo").
La puntuación total máxima de los síntomas es 54. La medida incluye 8 preguntas que evalúan el deterioro funcional ("Rendimiento").
El deterioro se califica en una escala tipo Likert de 5 puntos: 1 ("Excelente") a 5 ("Problemático").
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6 semanas
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Número de participantes clasificados como respondedores y no respondedores a la intervención
Periodo de tiempo: 18 semanas
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La clasificación de los participantes como "respondedores" frente a "no respondedores" se basa en el porcentaje de reducción en la puntuación total de la escala de evaluación de Vanderbilt de la Iniciativa Nacional para la Calidad de la Atención Médica Infantil (NICHQ) (3.ª edición) desde el inicio.
Los participantes con una reducción de ≥40 % en la puntuación total desde el inicio se clasifican como respondedores.
La escala evalúa la presencia y la gravedad de 18 criterios del DSM-V para los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Los síntomas se clasifican en una escala tipo Likert de 4 puntos: 0 ("Nunca") a 3 ("Muy a menudo").
La puntuación total máxima de los síntomas es 54. La medida incluye 8 preguntas que evalúan el deterioro funcional ("Rendimiento").
El deterioro se califica en una escala tipo Likert de 5 puntos: 1 ("Excelente") a 5 ("Problemático").
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18 semanas
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de atomoxetina
Periodo de tiempo: Línea de base (primera dosis)
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La Cmax es la concentración más alta de atomoxetina medida durante un período de 12 horas después de la administración del fármaco en los días de estudio farmacocinético que ocurren al inicio (primera dosis).
La Cmax es una estimación de la exposición sistémica a atomoxetina y se compara entre respondedores y no respondedores.
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Línea de base (primera dosis)
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de atomoxetina
Periodo de tiempo: 6 semanas
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Cmax es la concentración más alta de atomoxetina medida después de la administración del fármaco en los días del estudio farmacocinético que se produce a las 6 semanas.
La Cmax es una estimación de la exposición sistémica a atomoxetina y se compara entre respondedores y no respondedores.
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6 semanas
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de atomoxetina
Periodo de tiempo: 18 semanas
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Cmax es la concentración más alta de atomoxetina medida después de la administración del fármaco en los días del estudio farmacocinético a las 18 semanas.
La Cmax es una estimación de la exposición sistémica a atomoxetina y se compara entre respondedores y no respondedores.
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18 semanas
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de atomoxetina
Periodo de tiempo: Línea de base (primera dosis)
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AUC es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo tras la administración de atomoxetina.
Para el estudio farmacocinético de referencia (primera dosis de atomoxetina), las concentraciones plasmáticas se midieron en 17 puntos de tiempo entre 0 y 72 horas (0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48 y 72 horas) después de la dosis para los metabolizadores lentos e intermedios de CYP2D6, y 12 puntos de tiempo entre 0 y 12 horas (0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 , y 12 horas) después de la administración de la dosis para todos los demás participantes.
El AUC se generó usando un enfoque logarítmico-lineal mixto y se extrapoló al infinito.
El AUC se compara entre respondedores y no respondedores.
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Línea de base (primera dosis)
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de atomoxetina
Periodo de tiempo: 6 semanas
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Para los estudios farmacocinéticos en estado estacionario a las 6 semanas, las concentraciones plasmáticas se midieron en 15 puntos de tiempo entre 0 y 24 horas (0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 y 24 horas) después de la dosis para los metabolizadores lentos e intermedios de CYP2D6, y en 12 puntos de tiempo entre 0 y 12 horas (0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas) y extrapolado a 24 horas para todos los demás participantes.
El AUC se compara entre respondedores y no respondedores.
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6 semanas
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de atomoxetina
Periodo de tiempo: 18 semanas
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Para los estudios farmacocinéticos en estado estacionario a las 18 semanas, las concentraciones plasmáticas se midieron en 15 puntos de tiempo entre 0 y 24 horas (0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 y 24 horas) después de la dosis para los metabolizadores lentos e intermedios de CYP2D6, y en 12 puntos de tiempo entre 0 y 12 horas (0, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas) y extrapolado a 24 horas para todos los demás participantes.
El AUC se compara entre respondedores y no respondedores.
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18 semanas
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Concentración plasmática de 3,4-dihidroxifenilglicol (DHPG)
Periodo de tiempo: Base
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DHPG ha sido propuesto como un biomarcador de la actividad del transportador de recaptación de norepinefrina (NET; SLC6A2), el objetivo de la acción de atomoxetina.
DHPG es un producto de degradación de la norepinefrina después de que ha sido absorbida por las neuronas presinápticas, y se considera que las concentraciones más altas en plasma reflejan una mayor actividad de NET (mayor recaptación de norepinefrina en las neuronas presinápticas).
Para evaluar el valor potencial de DHPG como biomarcador de la respuesta de atomoxetina en el TDAH, se compararán las concentraciones de DHPG basales y previas a la dosis absolutas entre los respondedores y no respondedores de atomoxetina.
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Base
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Concentración plasmática de 3,4-dihidroxifenilglicol (DHPG)
Periodo de tiempo: 6 semanas
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DHPG ha sido propuesto como un biomarcador de la actividad del transportador de recaptación de norepinefrina (NET; SLC6A2), el objetivo de la acción de atomoxetina.
DHPG es un producto de degradación de la norepinefrina después de que ha sido absorbida por las neuronas presinápticas, y se considera que las concentraciones más altas en plasma reflejan una mayor actividad de NET (mayor recaptación de norepinefrina en las neuronas presinápticas).
Para evaluar el valor potencial de DHPG como biomarcador de la respuesta de atomoxetina en el TDAH, se comparará la concentración previa a la dosis de DHPG en la visita del estudio farmacocinético de 6 semanas entre los respondedores y no respondedores de atomoxetina.
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6 semanas
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Concentración plasmática de 3,4-dihidroxifenilglicol (DHPG)
Periodo de tiempo: 18 semanas
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DHPG ha sido propuesto como un biomarcador de la actividad del transportador de recaptación de norepinefrina (NET; SLC6A2), el objetivo de la acción de atomoxetina.
DHPG es un producto de degradación de la norepinefrina después de que ha sido absorbida por las neuronas presinápticas, y se considera que las concentraciones más altas en plasma reflejan una mayor actividad de NET (mayor recaptación de norepinefrina en las neuronas presinápticas).
Para evaluar el valor potencial de DHPG como biomarcador de la respuesta de atomoxetina en el TDAH, se comparará la concentración previa a la dosis de DHPG en la visita del estudio farmacocinético de 18 semanas entre los respondedores y no respondedores de atomoxetina.
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18 semanas
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Cambio en la concentración plasmática de DHPG desde el inicio
Periodo de tiempo: 6 semanas
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El cambio en DHPG se comparará entre los respondedores y no respondedores de atomoxetina.
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6 semanas
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Cambio en la concentración plasmática de DHPG desde el inicio
Periodo de tiempo: 18 semanas
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El cambio en DHPG se comparará entre los respondedores y no respondedores de atomoxetina.
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18 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: James S Leeder, PharmD, PhD, Children's Mercy Hospital Kansas City
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Gaedigk A, Simon SD, Pearce RE, Bradford LD, Kennedy MJ, Leeder JS. The CYP2D6 activity score: translating genotype information into a qualitative measure of phenotype. Clin Pharmacol Ther. 2008 Feb;83(2):234-42. doi: 10.1038/sj.clpt.6100406. Epub 2007 Oct 31.
- Newcorn JH, Sutton VK, Weiss MD, Sumner CR. Clinical responses to atomoxetine in attention-deficit/hyperactivity disorder: the Integrated Data Exploratory Analysis (IDEA) study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009 May;48(5):511-518. doi: 10.1097/CHI.0b013e31819c55b2.
- Seneca N, Gulyas B, Varrone A, Schou M, Airaksinen A, Tauscher J, Vandenhende F, Kielbasa W, Farde L, Innis RB, Halldin C. Atomoxetine occupies the norepinephrine transporter in a dose-dependent fashion: a PET study in nonhuman primate brain using (S,S)-[18F]FMeNER-D2. Psychopharmacology (Berl). 2006 Sep;188(1):119-27. doi: 10.1007/s00213-006-0483-3. Epub 2006 Aug 4.
- Michelson D, Read HA, Ruff DD, Witcher J, Zhang S, McCracken J. CYP2D6 and clinical response to atomoxetine in children and adolescents with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007 Feb;46(2):242-51. doi: 10.1097/01.chi.0000246056.83791.b6.
- Kim CH, Hahn MK, Joung Y, Anderson SL, Steele AH, Mazei-Robinson MS, Gizer I, Teicher MH, Cohen BM, Robertson D, Waldman ID, Blakely RD, Kim KS. A polymorphism in the norepinephrine transporter gene alters promoter activity and is associated with attention-deficit hyperactivity disorder. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Dec 12;103(50):19164-9. doi: 10.1073/pnas.0510836103. Epub 2006 Dec 4.
- Gaedigk A, Twist GP, Leeder JS. CYP2D6, SULT1A1 and UGT2B17 copy number variation: quantitative detection by multiplex PCR. Pharmacogenomics. 2012 Jan;13(1):91-111. doi: 10.2217/pgs.11.135. Epub 2011 Nov 23.
- Gaedigk A, Ndjountche L, Divakaran K, Dianne Bradford L, Zineh I, Oberlander TF, Brousseau DC, McCarver DG, Johnson JA, Alander SW, Wayne Riggs K, Steven Leeder J. Cytochrome P4502D6 (CYP2D6) gene locus heterogeneity: characterization of gene duplication events. Clin Pharmacol Ther. 2007 Feb;81(2):242-51. doi: 10.1038/sj.clpt.6100033.
- Gaedigk A, Jaime LK, Bertino JS Jr, Berard A, Pratt VM, Bradfordand LD, Leeder JS. Identification of Novel CYP2D7-2D6 Hybrids: Non-Functional and Functional Variants. Front Pharmacol. 2010 Oct 4;1:121. doi: 10.3389/fphar.2010.00121. eCollection 2010.
- Gaedigk A, Fuhr U, Johnson C, Berard LA, Bradford D, Leeder JS. CYP2D7-2D6 hybrid tandems: identification of novel CYP2D6 duplication arrangements and implications for phenotype prediction. Pharmacogenomics. 2010 Jan;11(1):43-53. doi: 10.2217/pgs.09.133.
- Gaedigk A. Complexities of CYP2D6 gene analysis and interpretation. Int Rev Psychiatry. 2013 Oct;25(5):534-53. doi: 10.3109/09540261.2013.825581.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
12 de diciembre de 2017
Finalización primaria (Actual)
1 de junio de 2022
Finalización del estudio (Actual)
16 de junio de 2022
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
4 de mayo de 2017
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
12 de mayo de 2017
Publicado por primera vez (Actual)
16 de mayo de 2017
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
8 de agosto de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
1 de agosto de 2023
Última verificación
1 de agosto de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 16100728
- U54HD090258-01 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
INDECISO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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