Gazyvaro y dosis bajas de radioterapia en el linfoma folicular en estadio temprano (GAZAI)
Tratamiento del linfoma folicular ganglionar (grado 1/2 de la OMS) en estadio clínico I/II con radioterapia del sitio afectado de respuesta adaptada en combinación con Gazyvaro
Enfoque de modalidad combinada que utiliza Obitunuzumab e irradiación de dosis baja en el sitio involucrado en el linfoma folicular ganglionar en etapa temprana. La dosis de radiación se adaptará para respondedores bajos.
Objetivo primario:
Evaluación de la tasa de RC metabólica después de una dosis baja de radioterapia en el sitio afectado en combinación con Gazyvaro (Obinutuzumab) en el linfoma folicular ganglionar en estadio temprano para evitar la radioterapia IF de dosis completa convencional.
Objetivo secundario:
Eficacia y seguridad de un programa de tratamiento de dosis de radiación adaptado a la respuesta.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El campo extendido o la irradiación ganglionar total ha sido el estándar de oro para el linfoma folicular en etapa temprana durante mucho tiempo en Alemania. Se ha favorecido una irradiación de campo involucrado (IF) debido a la toxicidad de la irradiación de campo grande en otros países (p. EE.UU). Sin embargo, los campos de irradiación más pequeños han estado acompañados de un mayor riesgo de recurrencia. Una combinación de irradiación de campo involucrado con el anticuerpo anti-CD20 Rituximab (ensayo MIR) ha llevado a resultados de eficacia similares en comparación con la irradiación de campo grande pero con efectos secundarios notablemente reducidos.
Haas et al. mostró en un ensayo prospectivo, que una radioterapia de dosis baja (LDRT) puede conducir a una remisión completa en hasta el 60% en el linfoma folicular. Se supone que esto es el resultado de los efectos inmunomoduladores inducidos por LDRT. La eficacia de LDRT también podría demostrarse en otro ensayo británico prospectivo y aleatorizado (ensayo FORT: 2 x 2 Gy vs. 12 x 2 Gy) con una tasa de RC del 40 % después de 2 x 2 Gy (60 % después de 12 x 2 Gy) . Actualmente, se desconoce qué pacientes necesitan una mayor dosis de radiación y cuáles no.
Una remisión metabólica completa (RC) es un marcador pronóstico importante para la supervivencia libre de progresión. Según los resultados del ensayo PRIMA, la RC es un parámetro predictivo muy fuerte si la RC se establece mediante FDG-PET.
En el presente ensayo GAZAI, los pacientes con linfoma folicular nodular en etapa temprana serán tratados con un enfoque combinado de inmunoterapia con un anticuerpo anti-CD20 e irradiación de campo pequeño (sitio afectado) como en el ensayo MIR. En GAZAI se utilizará el anticuerpo anti-CD20 totalmente humanizado Obinutuzumab (GAZYVARO), que mostró una alta eficacia en combinación con bendamustina en pacientes con linfoma folicular refractario a Rituximab (ensayo GADOLIN). Además, la dosis de radiación se limitará a 2 x 2 Gy en los pacientes que respondan. Se realizará una acumulación de dosis hasta un total de 40 Gy (dosis en el ensayo MIR) en caso de que no se logre una RC completa basada en una FDG-PET en la semana 18.
El criterio principal de valoración del ensayo es la tasa de RC (basada en FDG-PET/CT) después de obinutuzumab y 2x2 Gy de radioterapia IS en la semana 18. Los criterios de valoración secundarios son la tasa de RC morfológica en la semana 7, la semana 18 y el mes 6, la SLP, la toxicidad, la tasa de recurrencia, el patrón de recurrencia, la supervivencia global y la calidad de vida.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania
- Vivantes Klinikum
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Cologne, Alemania, 50924
- University of Cologne
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Essen, Alemania, 45122
- University of Essen
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Frankfurt, Alemania, 60590
- University of Frankfurt
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Heidelberg, Alemania, 69120
- University of Heidelberg
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Kempten, Alemania
- Klinikum Kempten
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Marburg, Alemania
- Site Marburg
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Munich, Alemania, 81377
- LMU
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Munich, Alemania, 81675
- TU
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Münster, Alemania
- University of Muenster
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Ulm, Alemania, 89081
- University of Ulm
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Baden-Wurttemberg
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Tübingen, Baden-Wurttemberg, Alemania
- University of Tuebingen
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Linfoma folicular CD20 positivo de grado 1/2 revisado centralmente según la clasificación de la OMS (2016)
- Linfoma ganglionar no tratado (radiación, quimioterapia o inmunoterapia) (incluida la afectación del anillo de Waldeyer)
- Edad: ≥18 años
- ECOG: 0-2
- Estadio: estadio clínico I o II (clasificación de Ann Arbor)
- Perfil de riesgo: Diámetro mayor del linfoma * 7 cm (imágenes seccionales)
- Consentimiento informado por escrito y voluntad de cooperar durante el transcurso del ensayo.
- Función hematológica adecuada (a menos que las anomalías estén relacionadas con el LNH), definida de la siguiente manera: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L
- Capacidad para comprender la intención y las consecuencias del ensayo clínico.
- Anticoncepción adecuada para hombres y mujeres en edad fértil durante la terapia y 18 meses después
- Los pacientes con infección por hepatitis B no activa (HBsAg neg/HBcAB pos/HBV DNA neg) menores de 1 año requieren terapia antiviral profiláctica (p. Entecavir®) posible (ver también 5.6. Enfermedad Previa y Concomitante)
Criterio de exclusión:
- Manifestación extraganglionar
- Cáncer secundario en la historia clínica del paciente (exclusión: basaloma, espinalioma, melanoma in situ, cáncer de vejiga T1a, tumor sólido no metastásico en remisión constante, que fue diagnosticado hace >3 años)
- Enfermedades concomitantes: síndromes de inmunodeficiencia congénita o adquirida, infecciones activas, incluida la hepatitis viral (serología positiva para HBsAg o HBcAb en una combinación de ADN del VHB positivo), enfermedades concomitantes no controladas, incluida la enfermedad cardiovascular o pulmonar significativa (ver también 5.6. Enfermedad Previa y Concomitante)
- Enfermedad psiquiátrica grave
- Embarazo / lactancia
- Hipersensibilidad conocida frente a Gazyvaro (Obinutuzumab) o fármacos con estructura química similar o cualquier otro aditivo de la fórmula farmacéutica del fármaco del estudio
- Participación en otro ensayo de intervención o período de seguimiento de un ensayo competidor que pueda influir en los resultados de este ensayo actual
- Creatinina > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (a menos que el aclaramiento de creatinina sea normal), o aclaramiento de creatinina calculado < 40 ml/min
- AST o ALT > 2,5 × LSN
- Bilirrubina total ≥ 1,5 × LSN
- INR > 1,5 × LSN
- PTT o aPTT > 1,5 × LSN
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: brazo intervencionista
Inyección de obinutuzumab [Gazyva] 1000 mg plano i.v. en la semana 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16; Radioterapia de dosis baja (LDRT) sitio afectado 2 x 2 Gy en la semana 9
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7 dosis planas de 1000 mg
Otros nombres:
2 x 2 Gy
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de remisión metabólica completa (RC)
Periodo de tiempo: semana 18
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tasa de remisión metabólica completa (RC) después de dosis bajas de radioterapia en el sitio afectado en combinación con obinutuzumab en pacientes con linfoma PET positivo inicialmente remanente
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semana 18
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de remisión completa morfológica (RC)
Periodo de tiempo: semana 7, semana 18, mes 6
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Tasa de remisión completa (RC) morfológica después de dosis bajas de radioterapia en el sitio afectado en combinación con obinutuzumab en pacientes con linfoma inicialmente remanente
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semana 7, semana 18, mes 6
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 2 años
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SLP de todos los pacientes
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2 años
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Toxicidad
Periodo de tiempo: Comienzo hasta el mes 30
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Criterios comunes de toxicidad (CTC) Toxicidad
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Comienzo hasta el mes 30
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 2 años
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OS de todos los pacientes
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2 años
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Tasa de recaída
Periodo de tiempo: comienzo hasta el mes 30
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Tasa de recaída de todos los pacientes
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comienzo hasta el mes 30
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Calidad de vida (CdV) EORTC QLQ-C30
Periodo de tiempo: Inicialmente, semana 18, mes 12, mes 24
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CV según EORTC QLQ-C30
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Inicialmente, semana 18, mes 12, mes 24
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Respuesta de enfermedad residual mínima (MRD)
Periodo de tiempo: inicialmente, semana 18, mes 6, mes 12, mes 18, mes 24
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Enfermedad mínima residual
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inicialmente, semana 18, mes 6, mes 12, mes 18, mes 24
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Patrón de recaída
Periodo de tiempo: comienzo hasta el mes 30
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Patrón de recaída (por ej.
fuera o dentro del campo) de todas las recaídas
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comienzo hasta el mes 30
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Calidad de vida (QoL) FACT-Lymph25
Periodo de tiempo: Inicialmente, semana 18, mes 12, mes 24
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CV según cuestionarios FACT-Lymph25
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Inicialmente, semana 18, mes 12, mes 24
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Klaus Herfarth, MD, Radiation Therapy, University Hospital of Heidelberg ,Germany
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Mac Manus MP, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol. 1996 Apr;14(4):1282-90. doi: 10.1200/JCO.1996.14.4.1282.
- Haas RL, Poortmans P, de Jong D, Aleman BM, Dewit LG, Verheij M, Hart AA, van Oers MH, van der Hulst M, Baars JW, Bartelink H. High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. J Clin Oncol. 2003 Jul 1;21(13):2474-80. doi: 10.1200/JCO.2003.09.542.
- Hoskin PJ, Kirkwood AA, Popova B, Smith P, Robinson M, Gallop-Evans E, Coltart S, Illidge T, Madhavan K, Brammer C, Diez P, Jack A, Syndikus I. 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for patients with indolent lymphoma (FORT): a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):457-63. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70036-1. Epub 2014 Feb 24.
- Trotman J, Fournier M, Lamy T, Seymour JF, Sonet A, Janikova A, Shpilberg O, Gyan E, Tilly H, Estell J, Forsyth C, Decaudin D, Fabiani B, Gabarre J, Salles B, Van Den Neste E, Canioni D, Garin E, Fulham M, Vander Borght T, Salles G. Positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) after induction therapy is highly predictive of patient outcome in follicular lymphoma: analysis of PET-CT in a subset of PRIMA trial participants. J Clin Oncol. 2011 Aug 10;29(23):3194-200. doi: 10.1200/JCO.2011.35.0736. Epub 2011 Jul 11.
- Sehn LH, Chua N, Mayer J, Dueck G, Trneny M, Bouabdallah K, Fowler N, Delwail V, Press O, Salles G, Gribben J, Lennard A, Lugtenburg PJ, Dimier N, Wassner-Fritsch E, Fingerle-Rowson G, Cheson BD. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1081-1093. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30097-3. Epub 2016 Jun 23.
- Konig L, Dreyling M, Durig J, Engelhard M, Hohloch K, Viardot A, Witzens-Harig M, Kieser M, Klapper W, Pott C, Herfarth K. Therapy of nodal Follicular Lymphoma (WHO grade 1/2) in clinical stage I/II using response adapted Involved Site Radiotherapy in combination with Obinutuzumab (Gazyvaro) - GAZAI Trial (GAZyvaro and response adapted Involved-site Radiotherapy): a study protocol for a single-arm, non-randomized, open, national, multi-center phase II trial. Trials. 2019 Aug 30;20(1):544. doi: 10.1186/s13063-019-3614-y.
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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