Reconstrucción del intestino humano: reintroducción de la especie Limosilactobacillus Reuteri
El intestino grueso alberga billones de microbios, conocidos como microbioma intestinal, que realizan funciones esenciales, como digerir alimentos y combatir enfermedades. La diversidad de microbios presentes en nuestro microbioma intestinal está influenciada por factores de estilo de vida, como patrones dietéticos, uso de medicamentos y prácticas de saneamiento. La investigación muestra que la diversidad del microbioma intestinal humano disminuye a medida que las sociedades se industrializan. Por ejemplo, las muestras fecales de las zonas rurales de Papúa Nueva Guinea contienen 50 especies microbianas adicionales, como Limosilactobacillus reuteri, que no se encuentran en las personas que viven en los Estados Unidos.
Actualmente se desconoce qué ha causado la desaparición de L. reuteri en los países industrializados. Sin embargo, la dieta es un factor importante que influye en la composición del microbioma intestinal. Los carbohidratos accesibles a la microbiota (MAC) son carbohidratos no digeribles que son una fuente primaria de energía para los microbios intestinales. Los norteamericanos consumen mucho menos de estos carbohidratos (que se encuentran en alimentos como los frijoles, el ñame y las alcachofas) que los habitantes de las zonas rurales de Papua Nueva Guinea.
El objetivo general de este estudio de alimentación controlada es determinar si una cepa de L. reuteri aislada de zonas rurales de Papua Nueva Guinea se puede establecer en el intestino de los canadienses cuando se toma como probiótico junto con una dieta de tipo no industrializada diseñada para promover su crecimiento. . Además, el estudio determinará:
(i) los efectos fisiológicos e inmunológicos de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado, y (ii) los efectos de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado en la ecología del microbioma intestinal.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Ahora hay evidencia consistente de que la industrialización ha disminuido sustancialmente la diversidad bacteriana de la microbiota intestinal (Segata, 2015), probablemente debido a una combinación de factores como el uso de antibióticos, prácticas clínicas modernas, saneamiento y cambios en los hábitos dietéticos. Sin embargo, el único factor del que existe evidencia empírica es el bajo contenido de carbohidratos accesibles a la microbiota (MAC) en las dietas occidentales, que son carbohidratos dietéticos no digeribles que quedan disponibles para los microbios que colonizan el intestino (Sonnerburg et al., 2015).
Trabajos anteriores confirmaron la premisa general del 'agotamiento del microbioma' al demostrar una mayor diversidad en la microbiota fecal de individuos de tribus rurales en Papua Nueva Guinea, que contienen 50 especies adicionales completamente indetectables en los norteamericanos (Martínez et al., 2015) . Una especie detectable en cada individuo de Papua Nueva Guinea por secuenciación de ARNr 16S, pero no en un solo control de EE. UU., fue Limosilactobacillus reuteri (L. reuteri). Curiosamente, esta especie, que también se usa como probiótico, se detectó regularmente en humanos en estudios realizados alrededor de 1960, pero rara vez se encuentra en humanos contemporáneos, lo que sugiere una disminución reciente de la población de L. reuteri en los occidentales (Walter et al. , 2011). Lo que es más importante, L. reuteri es un miembro de la microbiota intestinal en muchas especies de vertebrados y ejerce beneficios para el desarrollo y las funciones inmunitarias del huésped, como se demuestra en una serie de publicaciones muy citadas (Zelante et al. 2013; Buffington et al. 2016; Lamas et al. 2016; He et al. 2017).
Actualmente no está claro qué causó la caída en la población de L. reuteri. Sin embargo, es probable que se deba a la importancia de los carbohidratos no digeribles que están presentes en cantidades muy bajas en las dietas occidentales, mientras que son abundantes en la dieta de los habitantes rurales de Papua Nueva Guinea, una población que consume una dieta predominantemente basada en plantas.
El objetivo de este estudio es demostrar que una especie bacteriana dominante en el microbioma no occidentalizado puede "reintroducirse" en el intestino de los canadienses alimentados con una dieta de tipo no industrializada diseñada para promover el crecimiento de bacterias intestinales. Este estudio también determinará cómo esta 'reintroducción' y la dieta de tipo no industrializado influyen en la función inmunológica del huésped y las interacciones metabólicas entre el huésped, la dieta y el microbioma, y explorará las asociaciones entre ellas. Explorará más a fondo los efectos del tratamiento microbiano y la dieta en la ecología del microbioma intestinal. La hipótesis central es que un aislado de L. reuteri, originario de la zona rural de Papua Nueva Guinea, se puede establecer en el intestino de los canadienses alimentados con una dieta que contiene los carbohidratos que se sabe que facilitan el crecimiento de este microbio. También se plantea la hipótesis de que esta 'reintroducción' y el consumo de una dieta de tipo no industrializado se asociarán con beneficios inmunológicos y metabólicos para el huésped. Para lograr estos objetivos, se proponen los siguientes propósitos:
- Realizar un ensayo en humanos para determinar si una cepa de Limosilactobacillus reuteri aislada de las zonas rurales de Papúa Nueva Guinea (PNG) puede establecerse en el intestino de canadienses sanos.
- Determinar si se puede mejorar la colonización mediante la alimentación con una dieta específicamente diseñada para proporcionar sustratos de crecimiento para L. reuteri.
- Determinar cómo tanto L. reuteri como la dieta de tipo no industrializado cambian el microbioma humano, el metaboloma, los criterios de valoración indirectos cardiometabólicos y los biomarcadores inmunitarios de inflamación.
Este estudio establecerá si una "especie perdida" de bacterias se puede reintroducir en el intestino humano y puede proporcionar una visión mecánica para informar cómo se puede aplicar dicha modulación dietética para reducir el riesgo de enfermedades crónicas. Dado que la cepa de L. reuteri aislada de las zonas rurales de Papúa Nueva Guinea es funcionalmente diferente de las cepas occidentales, como lo demuestran las diferentes tasas de crecimiento en sustratos de MAC, este estudio identificará aún más las posibles cepas de probióticos que anteriormente no se caracterizaron debido a su ausencia general en el intestino industrializado. microbioma.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alberta
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Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2E1
- University of Alberta
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Individuos sanos con un índice de masa corporal entre 20-29,9 kg/m²
- Tener al menos una evacuación intestinal al día
- Dispuesto a consumir alimentos preparados para el estudio (desayuno, almuerzo, cena, meriendas) por un período de 3 semanas
- Hombres y mujeres premenopáusicas, no embarazadas o no lactantes
- No vegetariano, no fumador y consumo de alcohol ≤8 tragos/semana, y dispuesto a consumir 8 tragos por semana o menos durante el curso del estudio.
Si consume alimentos que contienen probióticos, está dispuesto a dejar de comerlos y sustituirlos por alimentos que no contienen probióticos
-≤5 h/semana de ejercicio moderado-vigoroso.
- Cantidad de L. reuteri en la muestra fecal de detección por debajo de 10^4 UFC/g
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de diabetes, enfermedades gastrointestinales agudas o crónicas, afecciones o antecedentes de intervención quirúrgica GI
- tratamiento antibiótico en los últimos 3 meses
- Uso de suplementos dietéticos (incluidos prebióticos y probióticos, suplementos/barras de fibra, enzimas digestivas/frijoles): si los consume, está dispuesto a someterse a un período de lavado previo a la intervención de 4 semanas y permanecer libre de suplementos durante la duración del estudio. Excepción: suplemento multivitamínico o de vitamina d (período de lavado de 1 semana)
- uso de medicamentos antihipertensivos, hipolipemiantes, antidiabéticos, antiinflamatorios (es decir, corticosteroides o uso crónico de AINE) o laxantes
- Alergias o intolerancias alimentarias conocidas (incluida la alergia a los lácteos o la intolerancia a la lactosa)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: L. reuteri PB-W1, inicio de dieta de tipo no industrializado
Los participantes recibirán la dieta de tipo no industrializado durante 3 semanas, seguida de un cambio a 3 semanas de consumo de su dieta habitual después de un período de lavado de 3 semanas.
Los participantes recibirán una dosis única de la cepa PB-W1 de L. reuteri el día 4 de cada período de dieta.
La cepa L. reuteri PB-W1 se proporcionará como una solución potable (se proporcionarán aproximadamente 2,25x10^10 células viables en 50 ml de agua).
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La cepa L. Reuteri PB-W1 se preparará de acuerdo con los procedimientos operativos estandarizados para preparar Limosilactobacillus reuteri en condiciones de calidad alimentaria.
Otros nombres:
La dieta de tipo no industrializado se preparará en una cocina metabólica, con todas las comidas y refrigerios proporcionados a los participantes durante tres semanas.
Otros nombres:
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Experimental: L. reuteri DSM20016T, inicio de dieta de tipo no industrializado
Los participantes recibirán la dieta de tipo no industrializado durante 3 semanas, seguida de un cambio a 3 semanas de consumo de su dieta habitual después de un período de lavado de 3 semanas.
Los participantes recibirán una dosis única de la cepa L. reuteri DSM20016T el día 4 de cada período de dieta.
La cepa L. reuteri DSM20016T se proporcionará como una solución potable (se proporcionarán aproximadamente 2,25x10^10 células viables en 50 ml de agua).
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La dieta de tipo no industrializado se preparará en una cocina metabólica, con todas las comidas y refrigerios proporcionados a los participantes durante tres semanas.
Otros nombres:
La cepa L. Reuteri DSM20016T se preparará de acuerdo con los procedimientos operativos estandarizados para preparar Limosilactobacillus reuteri en condiciones de calidad alimentaria.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo, inicio de dieta de tipo no industrializado
Los participantes recibirán la dieta de tipo no industrializado durante 3 semanas, seguida de un cambio a 3 semanas de consumo de su dieta habitual después de un período de lavado de 3 semanas.
Los participantes recibirán una dosis única de una solución de placebo el día 4 de cada período de dieta.
La solución de placebo se proporcionará como una solución potable (2 g de maltodextrina disueltos en 50 ml de agua en condiciones de calidad alimentaria).
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La dieta de tipo no industrializado se preparará en una cocina metabólica, con todas las comidas y refrigerios proporcionados a los participantes durante tres semanas.
Otros nombres:
Se disolverán 2 g de maltodextrina en 50 ml de agua en condiciones de grado alimentario
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Experimental: L. reuteri PB-W1, inicio de dieta habitual
Los participantes consumirán su dieta habitual durante 3 semanas, seguido de un cambio a 3 semanas de consumo de la dieta de tipo no industrializada proporcionada después de un período de lavado de 3 semanas.
Los participantes recibirán una dosis única de la cepa PB-W1 de L. reuteri el día 4 de cada período de dieta.
La cepa L. reuteri PB-W1 se proporcionará como una solución potable (se proporcionarán aproximadamente 2,25x10^10 células viables en 50 ml de agua).
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La cepa L. Reuteri PB-W1 se preparará de acuerdo con los procedimientos operativos estandarizados para preparar Limosilactobacillus reuteri en condiciones de calidad alimentaria.
Otros nombres:
La dieta de tipo no industrializado se preparará en una cocina metabólica, con todas las comidas y refrigerios proporcionados a los participantes durante tres semanas.
Otros nombres:
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Experimental: L. reuteri DSM20016T, Inicio de dieta habitual
Los participantes consumirán su dieta habitual durante 3 semanas, seguido de un cambio a 3 semanas de consumo de la dieta de tipo no industrializada proporcionada después de un período de lavado de 3 semanas.
Los participantes recibirán una dosis única de la cepa L. reuteri DSM20016T el día 4 de cada período de dieta.
La cepa L. reuteri DSM20016T se proporcionará como una solución potable (se proporcionarán aproximadamente 2,25x10^10 células viables en 50 ml de agua).
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La dieta de tipo no industrializado se preparará en una cocina metabólica, con todas las comidas y refrigerios proporcionados a los participantes durante tres semanas.
Otros nombres:
La cepa L. Reuteri DSM20016T se preparará de acuerdo con los procedimientos operativos estandarizados para preparar Limosilactobacillus reuteri en condiciones de calidad alimentaria.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo, inicio habitual de la dieta
Los participantes consumirán su dieta habitual durante 3 semanas, seguido de un cambio a 3 semanas de consumo de la dieta de tipo no industrializada proporcionada después de un período de lavado de 3 semanas.
Los participantes recibirán una dosis única de una solución de placebo el día 4 de cada período de dieta.
La solución de placebo se proporcionará como una solución potable (2 g de maltodextrina disueltos en 50 ml de agua en condiciones de calidad alimentaria).
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La dieta de tipo no industrializado se preparará en una cocina metabólica, con todas las comidas y refrigerios proporcionados a los participantes durante tres semanas.
Otros nombres:
Se disolverán 2 g de maltodextrina en 50 ml de agua en condiciones de grado alimentario
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Establecimiento de L. reuteri (cepas PB-W1 y DSM20016T) en el intestino de individuos canadienses
Periodo de tiempo: 21 días
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El resultado principal de este estudio es medir el establecimiento de L. reuteri (cepas PB-W1 y DSM20016T) en el intestino de individuos canadienses.
Esto se medirá mediante cultivo bacteriano selectivo a partir de muestras fecales y se cuantificará mediante PCR cuantitativa utilizando cebadores específicos de especie.
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21 días
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Mayor persistencia de la colonización de L. reuteri (cepas PB-W1 y DSM20016T) después del consumo de una dieta de tipo no industrializada diseñada para proporcionar sustratos de crecimiento para L. reuteri
Periodo de tiempo: 21 días
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Mediremos si la persistencia de L. reuteri en el intestino de individuos canadienses mejora con el consumo de una dieta de tipo no industrializada diseñada específicamente para proporcionar sustratos de crecimiento (MAC) para L. reuteri.
Esto se medirá mediante cultivo bacteriano selectivo a partir de muestras fecales y se cuantificará mediante PCR cuantitativa utilizando cebadores específicos de especie.
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21 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado en los puntos finales sustitutos cardiometabólicos: glucosa en ayunas y panel de lípidos.
Periodo de tiempo: 21 días
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El plasma de las muestras de sangre se analizará en busca de cambios en glucosa, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol no HDL y colesterol total (mmol/L).
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21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado en los puntos finales sustitutos cardiometabólicos: niveles de insulina en ayunas.
Periodo de tiempo: 21 días
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El plasma de las muestras de sangre se analizará en busca de cambios en la insulina (µIU/L).
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21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado en los puntos finales sustitutos cardiometabólicos: evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina e índice de verificación de sensibilidad cuantitativa a la insulina.
Periodo de tiempo: 21 días
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La evaluación del modelo homeostático de la resistencia a la insulina y el índice de control cuantitativo de la sensibilidad a la insulina se calcularán en función de los niveles de glucosa e insulina en ayunas.
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21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado en los puntos finales sustitutos cardiometabólicos: niveles de proteína C reactiva en ayunas.
Periodo de tiempo: 21 días
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El plasma de las muestras de sangre se analizará en busca de cambios en la proteína C reactiva (mg/L).
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21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado en los puntos finales sustitutos cardiometabólicos: peso corporal.
Periodo de tiempo: 21 días
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El peso corporal se medirá en kilogramos.
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21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado en el criterio de valoración indirecto de la enfermedad inflamatoria intestinal: niveles de calprotectina fecal.
Periodo de tiempo: 21 días
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Las muestras fecales se analizarán en busca de cambios en la calprotectina (ng/mg).
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21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado sobre los biomarcadores de la función de barrera intestinal: proteína de unión a lipopolisacáridos.
Periodo de tiempo: 21 días
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El plasma de las muestras de sangre se analizará en busca de cambios en la proteína de unión a lipopolisacáridos (µg/mL).
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21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado sobre biomarcadores de la función de barrera intestinal: niveles de zonulina fecal.
Periodo de tiempo: 21 días
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Las muestras fecales se analizarán en busca de cambios en la zonulina (ng/mg).
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21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado sobre la composición del microbioma fecal.
Periodo de tiempo: 4-21 días
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o Las muestras fecales se analizarán mediante secuenciación de ARNr 16S para medir los cambios en el microbioma fecal en los niveles de variante de secuenciación de phylum, clase, orden, familia, género y amplicón.
La composición del microbioma fecal también se analizará mediante la secuenciación del metagenoma completo para medir los cambios en el filo, la clase, el orden, la familia, el género, la especie y los niveles de ubicación del genoma a nivel de especie.
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4-21 días
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Efecto de las cepas de L reuteri y la dieta de tipo no industrializado sobre la función del microbioma fecal: niveles de enzimas.
Periodo de tiempo: 8 dias
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Las muestras fecales se analizarán utilizando la secuenciación del metagenoma completo para medir los cambios en las enzimas codificadas por la microbiota intestinal.
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8 dias
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado sobre la función del microbioma fecal: niveles de ácidos grasos de cadena corta.
Periodo de tiempo: 8 y 21 días
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Los ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato, valerato) y los ácidos grasos de cadena ramificada (isovalerato, isobutirato) se medirán en muestras fecales mediante espectrometría de masas por cromatografía de gases (µmol/g).
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8 y 21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado sobre la función del microbioma fecal: pH.
Periodo de tiempo: 8 y 21 días
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El pH fecal se medirá con un medidor de pH.
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8 y 21 días
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Efecto de cepas de L. reuteri y dieta de tipo no industrializado sobre el metaboloma.
Periodo de tiempo: 8 y 21 días
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Se evaluará el metaboloma plasmático para determinar los cambios en las moléculas con funciones inmunológicas conocidas, como los derivados del indol del triptófano y los ácidos biliares, luego de la administración de la intervención.
Esto se medirá a través de una plataforma de espectrometría de masas de cromatografía líquida de etiquetado de isótopos químicos de alto rendimiento.
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8 y 21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado sobre la respuesta inmune del huésped.
Periodo de tiempo: 8 y 21 días
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Las respuestas inmunitarias del huésped se medirán en muestras de sangre mediante la cuantificación de IgA, citocinas seleccionadas y fenotipado de glóbulos blancos mediante citometría de flujo.
Las células mononucleares se aislarán de sangre total en gradientes de Ficoll y se determinará ex vivo la capacidad de las células para responder a desafíos (peptidoglicano, fitohemaglutinina y lipopolisacárido).
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8 y 21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado sobre los cambios en el estado de ánimo psicológico.
Periodo de tiempo: 21 días
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Los cambios en el estado de ánimo individual se medirán mediante el cuestionario de perfil de estados de ánimo (puntuado entre -32 y 200; las puntuaciones más bajas indican perfiles de ánimo más estables).
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21 días
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Efecto de las cepas de L. reuteri y la dieta de tipo no industrializado sobre los cambios en los síntomas gastrointestinales.
Periodo de tiempo: 21 días
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Los cambios en los síntomas gastrointestinales individuales se medirán mediante un cuestionario de síntomas gastrointestinales (puntuado en una escala de 0 a 5; las puntuaciones más altas indican más síntomas).
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21 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jens Walter, PhD, University College Cork
- Investigador principal: Andrea Haqq, MD, University of Alberta
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Buffington SA, Di Prisco GV, Auchtung TA, Ajami NJ, Petrosino JF, Costa-Mattioli M. Microbial Reconstitution Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring. Cell. 2016 Jun 16;165(7):1762-1775. doi: 10.1016/j.cell.2016.06.001.
- Segata N. Gut Microbiome: Westernization and the Disappearance of Intestinal Diversity. Curr Biol. 2015 Jul 20;25(14):R611-3. doi: 10.1016/j.cub.2015.05.040.
- Sonnenburg ED, Sonnenburg JL. Starving our microbial self: the deleterious consequences of a diet deficient in microbiota-accessible carbohydrates. Cell Metab. 2014 Nov 4;20(5):779-786. doi: 10.1016/j.cmet.2014.07.003. Epub 2014 Aug 21.
- Martinez I, Stegen JC, Maldonado-Gomez MX, Eren AM, Siba PM, Greenhill AR, Walter J. The gut microbiota of rural papua new guineans: composition, diversity patterns, and ecological processes. Cell Rep. 2015 Apr 28;11(4):527-38. doi: 10.1016/j.celrep.2015.03.049. Epub 2015 Apr 16.
- Walter J, Britton RA, Roos S. Host-microbial symbiosis in the vertebrate gastrointestinal tract and the Lactobacillus reuteri paradigm. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108 Suppl 1(Suppl 1):4645-52. doi: 10.1073/pnas.1000099107. Epub 2010 Jun 25.
- Zelante T, Iannitti RG, Cunha C, De Luca A, Giovannini G, Pieraccini G, Zecchi R, D'Angelo C, Massi-Benedetti C, Fallarino F, Carvalho A, Puccetti P, Romani L. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity. 2013 Aug 22;39(2):372-85. doi: 10.1016/j.immuni.2013.08.003.
- Lamas B, Richard ML, Leducq V, Pham HP, Michel ML, Da Costa G, Bridonneau C, Jegou S, Hoffmann TW, Natividad JM, Brot L, Taleb S, Couturier-Maillard A, Nion-Larmurier I, Merabtene F, Seksik P, Bourrier A, Cosnes J, Ryffel B, Beaugerie L, Launay JM, Langella P, Xavier RJ, Sokol H. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat Med. 2016 Jun;22(6):598-605. doi: 10.1038/nm.4102. Epub 2016 May 9.
- He B, Hoang TK, Wang T, Ferris M, Taylor CM, Tian X, Luo M, Tran DQ, Zhou J, Tatevian N, Luo F, Molina JG, Blackburn MR, Gomez TH, Roos S, Rhoads JM, Liu Y. Resetting microbiota by Lactobacillus reuteri inhibits T reg deficiency-induced autoimmunity via adenosine A2A receptors. J Exp Med. 2017 Jan;214(1):107-123. doi: 10.1084/jem.20160961. Epub 2016 Dec 19.
Fechas de registro del estudio
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Inicio del estudio (Actual)
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Fechas de registro del estudio
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- Pro00077565
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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