Terapia génica lentiviral para MLD

La leucodistrofia metacromática (MLD) es una rara enfermedad de depósito lisosomal. Esta enfermedad es un defecto hereditario autosómico recesivo de un solo gen. La MLD está causada por una mutación en el gen ARSA que codifica la arilsulfatasa A que conduce a una deficiencia en la degradación de sulfatida, lo que resulta en su acumulación en oligodendrocitos, células de Schwann y algunas neuronas. Un nivel crítico de almacenamiento de sulfatida puede desencadenar la desmielinización, el sello distintivo de MLD, que da como resultado múltiples síntomas neurológicos. La MLD tiene diferentes edades de inicio, incluida la infancia tardía (1-2 años), la adolescencia (4 años antes de la madurez sexual) y la edad adulta (después de la madurez sexual). Los pacientes con MLD normalmente se rescatan mediante un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) de un donante sano compatible. Sin embargo, el HSCT debe realizarse en una etapa muy temprana de la enfermedad, lo que restringe sus oportunidades terapéuticas en pacientes con MLD. Este ensayo tiene como objetivo tratar MLD utilizando un vector lentiviral autoinactivante mejorado en seguridad y eficiencia que lleva un gen MLD funcional para corregir el defecto genético mediante inyección intracerebral para administrar el vector lentiviral que lleva un gen ARSA normal para corregir el defecto patogénico. Los objetivos principales son evaluar la seguridad del vector lentiviral autoinactivante mejorado TYF-ARSA, el protocolo clínico de transferencia génica in vivo y la eficacia del metabolito degradante en pacientes en el momento del tratamiento, la evaluación de los sitios de integración del vector y, finalmente, la corrección a largo plazo de los síntomas patológicos relacionados.