Terapia gênica lentiviral para MLD

A leucodistrofia metacromática (MLD) é uma doença rara de depósito lisossômico. Esta doença é um defeito hereditário autossômico recessivo de gene único. A DLM é causada por uma mutação no gene ARSA que codifica a arilsulfatase A que leva a uma deficiência na degradação do sulfatídeo, resultando em seu acúmulo em oligodendrócitos, células de Schwann e alguns neurônios. Um nível crítico de armazenamento de sulfatide pode desencadear desmielinização, a marca registrada da DLM, que resulta em múltiplos sintomas neurológicos. A DLM tem diferentes idades de início, incluindo a infância tardia (1-2 anos), adolescência (4 anos antes da maturidade sexual) e idade adulta (após a maturidade sexual). Os pacientes com DLM são normalmente resgatados por transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) de um doador saudável compatível. No entanto, o TCTH deve ser realizado em um estágio muito precoce da doença, restringindo assim suas oportunidades terapêuticas em pacientes com DLM. Este estudo tem como objetivo tratar a DLM usando um vetor lentiviral auto-inativado melhorado com segurança e eficiência, carregando um gene MLD funcional para corrigir o defeito genético por injeção intracerebral para a entrega do vetor lentiviral carregando um gene ARSA normal para corrigir o defeito patogênico. Os objetivos primários são avaliar a segurança do vetor lentiviral autoinativante aprimorado TYF-ARSA, o protocolo clínico de transferência de genes in vivo e a eficácia do metabólito degradativo em pacientes no momento do tratamento, avaliação dos locais de integração do vetor e, finalmente, a correção a longo prazo dos sintomas patológicos relacionados.