Un estudio de AG-636 en el tratamiento de sujetos con linfoma avanzado

Criterios de inclusión:

1. Ser ≥18 años de edad.

2. Tener un diagnóstico patológicamente confirmado de un linfoma no Hodgkin o de Hodgkin que ha progresado a pesar del tratamiento previo y para quien no se dispone de una terapia estándar efectiva adicional (curativa o para prolongar la vida). Los linfomas incluidos en este estudio deben estar dentro de una de las siguientes categorías de la Organización Mundial de la Salud de 2017:

   1. Neoplasias de células B maduras (excluyendo neoplasias de células plasmáticas, enfermedad de cadenas pesadas y linfoma primario del sistema nervioso central [SNC])
   2. Neoplasias de células T y NK maduras
   3. linfomas de Hodgkin
   4. Trastornos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencias
3. En el caso de sujetos que tienen linfoma para los cuales la quimioterapia de dosis alta y el trasplante autólogo de células madre (HD-ASCT) se considera una terapia curativa estándar, la elegibilidad para este estudio requiere que la enfermedad del sujeto haya recaído después de HD-ASCT, que el sujeto no es elegible para HD-ASCT, o que el sujeto ha rechazado HD-ASCT.
4. Tiene una enfermedad que puede evaluarse clínicamente para mejorar o progresar. En la fase de expansión de dosis del estudio, los sujetos deben tener una enfermedad que sea medible (según la definición de los criterios de Lugano para linfoma o los criterios ISCL/USCLC/EORTC de 2011 para MF/SS).
5. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2.
6. Tener un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,000/uL.
7. Tener un recuento de plaquetas ≥75.000/uL.
8. Tener un nivel de bilirrubina total en suero ≤1,5 ​​× ULN (límite superior de lo normal) en ausencia del síndrome de Gilbert. Los sujetos con síndrome de Gilbert deben tener un nivel de bilirrubina total en suero ≤1,5 ​​veces su valor inicial.
9. Tener niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 × ULN, a menos que se deba a una neoplasia hematológica maligna subyacente. Si se determina que las elevaciones de ALT/AST se deben a la participación de la neoplasia maligna hematológica subyacente, los sujetos deben tener niveles de ALT/AST <5,0 veces el LSN. (Nota: No existen requisitos específicos para la fosfatasa alcalina [ALP].)
10. Tener un aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (ya sea medido o estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault). (Fórmula de Cockcroft-Gault para el aclaramiento de creatinina estimado [eCrCl]: eCrCl = [140 - Edad] × Peso [kg] × [0,85 si es mujer] / [72 × creatinina sérica (mg/dL)]).
11. Estar completamente recuperado de una cirugía mayor y de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia y la radioterapia previas. Se permiten las toxicidades crónicas residuales de la terapia anterior, por ejemplo, alopecia, neuropatía periférica de grado ≤2.
12. Si es mujer con potencial reproductivo, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del inicio de la terapia del estudio. Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles y sus parejas femeninas con potencial reproductivo, deben estar de acuerdo en usar 2 formas efectivas de anticoncepción.
13. Capaz de entender y haber dado su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Tiene un linfoma primario del sistema nervioso central (SNC).
2. Tienen compromiso linfomatoso del SNC que es sintomático o requiere terapia. Sin embargo, los sujetos que hayan completado el tratamiento para el linfoma que afecta el SNC y no tengan más evidencia de enfermedad en el SNC pueden participar en este estudio.
3. Tiene linfoma que requiere terapia citorreductora inmediata.
4. Tiene linfoma de bajo grado que no cumple con los criterios convencionales para requerir tratamiento.
5. Tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de AG-636, incluida cualquier náusea, vómito o diarrea no resueltos que sean Grado > de los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) > 1.
6. No pueden abstenerse de alimentos o líquidos que no sean agua durante 2 horas antes y 2 horas después de cada dosis de AG-636.
7. Tiene una infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C.
8. Tiene una infección activa (bacteriana, viral o fúngica) que no se puede controlar con tratamiento.

9. Haber tenido una enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluido cualquiera de los siguientes:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
   2. Infarto agudo de miocardio o angina de pecho.
   3. Ataque.
   4. Arritmia cardíaca no controlada (no se excluyen los sujetos con fibrilación auricular de frecuencia controlada).
10. Tener un intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca utilizando el método de Fridericia (QTcF) >470 mseg. Los pacientes con bloqueo de rama del haz de His y un QTcF >470 mseg deben ser discutidos con el Monitor Médico para su posible inclusión.
11. Tener cualquier otra afección médica concomitante grave y/o no controlada que pueda comprometer la participación en el estudio (p. ej., enfermedad pulmonar clínicamente significativa, trastorno neurológico clínicamente significativo).
12. Haber recibido cualquier tratamiento anticanceroso sistémico o radioterapia menos de 2 semanas antes de la primera dosis de AG-636.
13. Haber recibido radioinmunoterapia menos de 6 semanas antes de la primera dosis de AG-636.
14. Haber recibido tratamiento con una molécula pequeña en investigación <2 semanas antes de la primera dosis de AG-636.
15. Están tomando medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C8 y que no se pueden suspender antes de comenzar el tratamiento con AG-636.
16. Están tomando medicamentos que son sustratos sensibles de la glicoproteína P (P-gp) o de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) y que no se pueden suspender antes de comenzar el tratamiento con AG-636.
17. Está embarazada o amamantando.
18. Tener cualquier otra afección médica o psicológica que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado o participar en el estudio.

19. Tiene una neoplasia maligna concurrente distinta del linfoma; los sujetos deben haber estado libres de otras neoplasias malignas durante ≥1 año antes del inicio del tratamiento del estudio. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:

    1. Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
    2. Carcinoma in situ del cuello uterino
    3. Carcinoma in situ de mama
    4. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata.