Исследование AG-636 при лечении пациентов с прогрессирующей лимфомой

Критерии включения:

1. Быть старше 18 лет.

2. Имеют патологически подтвержденный диагноз неходжкинской или ходжкинской лимфомы, которая прогрессировала, несмотря на предшествующее лечение, и для которых дополнительная эффективная (излечивающая или продлевающая жизнь) стандартная терапия недоступна. Лимфомы, включенные в это исследование, должны подпадать под одну из следующих категорий Всемирной организации здравоохранения 2017 года:

   1. Зрелые В-клеточные новообразования (за исключением новообразований плазматических клеток, болезни тяжелых цепей и первичной лимфомы центральной нервной системы [ЦНС])
   2. Зрелые Т- и NK-клеточные новообразования
   3. лимфомы Ходжкина
   4. Иммунодефицитные лимфопролиферативные заболевания
3. В случае субъектов с лимфомой, для которых высокодозная химиотерапия и трансплантация аутологичных стволовых клеток (HD-ASCT) считаются стандартной лечебной терапией, право на участие в этом исследовании требует, чтобы у субъекта произошел рецидив заболевания после HD-ASCT, чтобы субъект не подходит для HD-ASCT или что субъект отказался от HD-ASCT.
4. Имеют заболевание, которое можно клинически оценить на предмет улучшения или прогрессирования. В фазе увеличения дозы исследования у субъектов должно быть заболевание, которое поддается измерению (как определено либо критериями Лугано для лимфомы, либо критериями ISCL/USCLC/EORTC 2011 года для MF/SS).
5. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
6. Иметь абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл.
7. Иметь количество тромбоцитов ≥75 000/мкл.
8. Иметь уровень общего билирубина в сыворотке ≤1,5×ВГН (верхняя граница нормы) при отсутствии синдрома Жильбера. Субъекты с синдромом Жильбера должны иметь уровень общего билирубина в сыворотке ≤1,5x от исходного значения.
9. Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤3,0 × ВГН, если только они не связаны с гематологическим злокачественным новообразованием. Если установлено, что повышение уровня АЛТ/АСТ связано с вовлечением основного гематологического злокачественного новообразования, у субъектов должны быть уровни АЛТ/АСТ <5,0 × ВГН (Примечание: Особых требований к щелочной фосфатазе [ЩФ] нет.)
10. Иметь клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта). (Формула Кокрофта-Голта для расчетного клиренса креатинина [eCrCl]: eCrCl = [140 - Возраст] × Вес [кг] × [0,85 для женщин] / [72 × креатинин сыворотки (мг/дл)]).
11. Полностью восстановиться после серьезной операции и острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии и лучевой терапии. Остаточная хроническая токсичность предшествующей терапии, например, алопеция, периферическая невропатия ≤2 степени, допускается.
12. Если женщина с репродуктивным потенциалом, перед началом исследуемой терапии у нее должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность. Женщины репродуктивного возраста, а также фертильные мужчины и их партнерши репродуктивного возраста должны согласиться на использование 2 эффективных форм контрацепции.
13. Способны понять и предоставили письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Имеют первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС).
2. Имеют лимфоматозное поражение ЦНС, которое является симптоматическим или требует лечения. Однако в это исследование могут быть включены субъекты, завершившие лечение лимфомы с поражением ЦНС и не имеющие дальнейших признаков заболевания ЦНС.
3. Наличие лимфомы, требующей немедленной циторедуктивной терапии.
4. Имеют лимфому низкой степени злокачественности, которая не соответствует общепринятым критериям, требующим лечения.
5. Имеют нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию AG-636, включая любую неустраненную тошноту, рвоту или диарею, которые соответствуют критериям общей терминологии Национального института рака (NCI) для нежелательных явлений (CTCAE) > 1.
6. Не могут воздерживаться от пищи или жидкостей, кроме воды, в течение 2 часов до и 2 часов после каждой дозы AG-636.
7. Имеют активную инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С.
8. Имеют активную инфекцию (бактериальную, вирусную или грибковую), которую нельзя контролировать с помощью лечения.

9. Имели серьезные активные заболевания сердца в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая любое из следующего:

   1. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   2. Острый инфаркт миокарда или стенокардия.
   3. Гладить.
   4. Неконтролируемая сердечная аритмия (не исключены пациенты с мерцательной аритмией, контролируемой по частоте).
10. Иметь интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции (QTcF)> 470 мс. Пациентов с блокадой ножки пучка Гиса и QTcF > 470 мс следует обсудить с медицинским монитором для возможного включения.
11. Наличие любого другого сопутствующего тяжелого и/или неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может поставить под угрозу участие в исследовании (например, клинически значимое заболевание легких, клинически значимое неврологическое расстройство).
12. Получили какое-либо системное противораковое лечение или лучевую терапию менее чем за 2 недели до первой дозы AG-636.
13. Получили радиоиммунотерапию менее чем за 6 недель до первой дозы AG-636.
14. Получили лечение исследуемой малой молекулой менее чем за 2 недели до первой дозы AG-636.
15. Принимаете лекарства, которые являются чувствительными субстратами CYP2C8, и прием которых нельзя прекращать до начала лечения AG-636.
16. Принимаете лекарства, которые являются чувствительными субстратами Р-гликопротеина (P-gp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP), и прием которых нельзя прекратить до начала лечения AG-636.
17. Беременны или кормите грудью.
18. Наличие любого другого медицинского или психологического состояния, которое, по мнению исследователя, может помешать способности субъекта дать информированное согласие или участвовать в исследовании.

19. Имеют сопутствующее злокачественное новообразование, отличное от лимфомы; субъекты должны быть свободны от других злокачественных новообразований в течение ≥1 года до начала исследуемого лечения. Тем не менее, допускаются субъекты со следующим анамнезом/одновременными состояниями:

    1. Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
    2. Карцинома in situ шейки матки
    3. Карцинома in situ молочной железы
    4. Случайная гистологическая находка рака предстательной железы.