Studie AG-636 při léčbě pacientů s pokročilým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Být ≥18 let.

2. Mít patologicky potvrzenou diagnózu non-Hodgkinského lymfomu nebo Hodgkinova lymfomu, který navzdory předchozí léčbě progredoval a pro nějž není dostupná další účinná (léčivá nebo život prodlužující) standardní terapie. Lymfomy zahrnuté v této studii musí spadat do jedné z následujících kategorií Světové zdravotnické organizace 2017:

   1. Zralé novotvary B-buněk (kromě novotvarů plazmatických buněk, onemocnění těžkého řetězce a primárního lymfomu centrálního nervového systému [CNS])
   2. Zralé novotvary T- ​​a NK-buněk
   3. Hodgkinovy ​​lymfomy
   4. Lymfoproliferativní poruchy spojené s imunodeficiencí
3. V případě subjektů, které mají lymfom, pro který je vysokodávková chemoterapie a transplantace autologních kmenových buněk (HD-ASCT) považována za standardní kurativní terapii, způsobilost pro tuto studii vyžaduje, aby u subjektu došlo k relapsu onemocnění po HD-ASCT, aby subjekt není způsobilý pro HD-ASCT, nebo že subjekt odmítl HD-ASCT.
4. Mít onemocnění, u kterého lze klinicky vyhodnotit zlepšení nebo progresi. Ve fázi studie expanze dávky musí mít subjekty onemocnění, které je měřitelné (jak je definováno buď luganskými kritérii pro lymfom, nebo kritérii ISCL/USCLC/EORTC z roku 2011 pro MF/SS).
5. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
6. Mít absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/ul.
7. Mít počet krevních destiček ≥75 000/ul.
8. Mít hladinu celkového bilirubinu v séru ≤1,5×ULN (horní hranice normálu) při absenci Gilbertova syndromu. Subjekty s Gilbertovým syndromem musí mít hladinu celkového bilirubinu v séru ≤ 1,5× jejich výchozí hodnotu.
9. Mít hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤3,0×ULN, pokud není způsobeno základní hematologickou malignitou. Pokud se zjistí, že zvýšení ALT/AST je způsobeno postižením základní hematologické malignity, subjekty musí mít hladiny ALT/AST < 5,0× ULN. (Poznámka: Neexistují žádné zvláštní požadavky na alkalickou fosfatázu [ALP].)
10. Mít clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min (buď měřená nebo odhadnutá podle Cockcroft-Gaultova vzorce). (Cockcroft-Gaultův vzorec pro odhadovanou clearance kreatininu [eCrCl]: eCrCl = [140 – věk] × hmotnost [kg] × [0,85 u žen] / [72 × sérový kreatinin (mg/dl)]).
11. Být plně zotaven po velké operaci az akutních toxických účinků předchozí chemoterapie a radioterapie. Reziduální chronické toxicity předchozí léčby, např. alopecie, periferní neuropatie stupně ≤2, jsou povoleny.
12. Pokud je žena s reprodukčním potenciálem, musí mít před zahájením studijní terapie negativní těhotenský test v séru. Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako plodní muži a jejich partnerky s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s používáním 2 účinných forem antikoncepce.
13. Schopní porozumět a poskytli písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Máte primární lymfom centrálního nervového systému (CNS).
2. Mít lymfomatózní postižení CNS, které je symptomatické nebo vyžaduje terapii. Do této studie však mohou být zařazeni jedinci, kteří dokončili léčbu lymfomu zahrnujícího CNS a nemají žádné další známky onemocnění v CNS.
3. Mít lymfom, který vyžaduje okamžitou cytoredukční terapii.
4. Mít lymfom nízkého stupně, který nesplňuje konvenční kritéria pro nutnost léčby.
5. Máte poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci AG-636, včetně jakékoli nevyřešené nevolnosti, zvracení nebo průjmu, což je stupeň Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) > 1.
6. Nejsou schopni se zdržet jídla nebo tekutin kromě vody 2 hodiny před a 2 hodiny po každé dávce AG-636.
7. Máte aktivní infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C.
8. Máte aktivní infekci (bakteriální, virovou nebo plísňovou), kterou nelze kontrolovat léčbou.

9. Měli jste významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně některého z následujících:

   1. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
   2. Akutní infarkt myokardu nebo angina pectoris.
   3. Mrtvice.
   4. Nekontrolovaná srdeční arytmie (nevylučují se jedinci s fibrilací síní s řízenou frekvencí).
10. Mějte QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) > 470 ms. Pacienti s blokádou raménka a QTcF > 470 ms by měli být prodiskutováni s lékařským monitorem kvůli možnému zařazení.
11. Máte jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný doprovodný zdravotní stav, který by mohl ohrozit účast ve studii (např. klinicky významné plicní onemocnění, klinicky významná neurologická porucha).
12. Podstoupili jakoukoli systémovou protinádorovou léčbu nebo radioterapii méně než 2 týdny před první dávkou AG-636.
13. Podstoupili radioimunoterapii méně než 6 týdnů před první dávkou AG-636.
14. Podstoupili léčbu zkoumanou malou molekulou <2 týdny před první dávkou AG-636.
15. Užíváte léky, které jsou citlivými substráty CYP2C8 a které nelze vysadit před zahájením léčby AG-636.
16. Užíváte léky, které jsou citlivými substráty buď P-glykoproteinu (P-gp) nebo proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP), a které nelze přerušit před zahájením léčby AG-636.
17. Jste těhotná nebo kojíte.
18. Mají jakýkoli jiný zdravotní nebo psychologický stav, který zkoušející považuje za pravděpodobně narušující schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas nebo se zúčastnit studie.

19. Mít souběžnou malignitu jinou než lymfom; subjekty musí být bez jiných malignit po dobu ≥ 1 roku před zahájením studijní léčby. Jsou však povoleny subjekty s následující historií/souběžnými stavy:

    1. Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
    2. Karcinom in situ děložního čípku
    3. Karcinom prsu in situ
    4. Náhodný histologický nález rakoviny prostaty.