Um estudo de AG-636 no tratamento de indivíduos com linfoma avançado

Critério de inclusão:

1. Ter ≥18 anos de idade.

2. Ter um diagnóstico patologicamente confirmado de um linfoma não-Hodgkin ou Hodgkin que progrediu apesar do tratamento anterior e para o qual a terapia padrão adicional eficaz (curativa ou prolongadora da vida) não está disponível. Os linfomas incluídos neste estudo devem estar dentro de uma das seguintes categorias da Organização Mundial da Saúde de 2017:

   1. Neoplasias de células B maduras (excluindo neoplasias de células plasmáticas, doença de cadeia pesada e linfoma primário do sistema nervoso central [SNC])
   2. Neoplasias de células T e NK maduras
   3. linfomas de Hodgkin
   4. Distúrbios linfoproliferativos associados à imunodeficiência
3. No caso de indivíduos com linfoma para os quais a quimioterapia de alta dose e o transplante autólogo de células-tronco (HD-ASCT) são considerados uma terapia curativa padrão, a elegibilidade para este estudo requer que a doença do indivíduo tenha recidivado após HD-ASCT, que o indivíduo não é elegível para HD-ASCT, ou que o sujeito recusou HD-ASCT.
4. Tem doença que pode ser avaliada clinicamente para melhora ou progressão. Na fase de expansão da dose do estudo, os indivíduos devem ter doença mensurável (conforme definido pelos critérios de Lugano para linfoma ou pelos critérios 2011 ISCL/USCLC/EORTC para MF/SS).
5. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
6. Ter uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/uL.
7. Ter uma contagem de plaquetas ≥75.000/uL.
8. Ter um nível sérico de bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (limite superior do normal) na ausência de síndrome de Gilbert. Indivíduos com síndrome de Gilbert devem ter um nível sérico de bilirrubina total ≤1,5× seu valor basal.
9. Têm níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 × LSN, a menos que devido a malignidade hematológica subjacente. Se as elevações de ALT/AST forem determinadas devido ao envolvimento da malignidade hematológica subjacente, os indivíduos devem ter níveis de ALT/AST <5,0 × o LSN. (Observação: Não há requisitos específicos para fosfatase alcalina [ALP].)
10. Ter uma depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (medida ou estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault). (Fórmula de Cockcroft-Gault para estimativa do clearance de creatinina [eCrCl]: eCrCl = [140 - Idade] × Peso [kg] × [0,85 se mulher] / [72 × creatinina sérica (mg/dL)]).
11. Estar totalmente recuperado de uma grande cirurgia e dos efeitos tóxicos agudos da quimioterapia e radioterapia anteriores. Toxicidades crônicas residuais da terapia anterior, por exemplo, alopecia, neuropatia periférica de grau ≤2, são permitidas.
12. Se for mulher com potencial reprodutivo, deve ter um teste de gravidez sérico negativo antes do início da terapia do estudo. Mulheres com potencial reprodutivo, bem como homens férteis e suas parceiras com potencial reprodutivo, devem concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção.
13. Capaz de entender e ter fornecido consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Tem um linfoma primário do sistema nervoso central (SNC).
2. Tem envolvimento linfomatoso do SNC que é sintomático ou requer terapia. No entanto, indivíduos que concluíram o tratamento para linfoma envolvendo o SNC e não têm mais evidências de doença no SNC podem ser incluídos neste estudo.
3. Tem linfoma que requer terapia citorredutora imediata.
4. Tem linfoma de baixo grau que não atende aos critérios convencionais para requerer tratamento.
5. Tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de AG-636, incluindo qualquer náusea, vômito ou diarreia não resolvida que seja de grau > 1.
6. São incapazes de se abster de alimentos ou líquidos que não sejam água por 2 horas antes e 2 horas após cada dose de AG-636.
7. Ter uma infecção ativa com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C.
8. Tem uma infecção ativa (bacteriana, viral ou fúngica) que não pode ser controlada com tratamento.

9. Tiveram doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
   2. Infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris.
   3. AVC.
   4. Arritmia cardíaca não controlada (indivíduos com fibrilação atrial controlada por frequência não são excluídos).
10. Ter um intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) >470 mseg. Pacientes com bloqueio de ramo e QTcF >470 ms devem ser discutidos com o Monitor Médico para possível inclusão.
11. Tiver qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que possa comprometer a participação no estudo (por exemplo, doença pulmonar clinicamente significativa, distúrbio neurológico clinicamente significativo).
12. Recebeu qualquer tratamento anticâncer sistêmico ou radioterapia menos de 2 semanas antes da primeira dose de AG-636.
13. Ter recebido radioimunoterapia menos de 6 semanas antes da primeira dose de AG-636.
14. Recebeu tratamento com uma pequena molécula experimental <2 semanas antes da primeira dose de AG-636.
15. Estão tomando medicamentos que são substratos sensíveis do CYP2C8 e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com AG-636.
16. Estão tomando medicamentos que são substratos sensíveis da glicoproteína P (P-gp) ou da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com AG-636.
17. Está grávida ou amamentando.
18. Ter qualquer outra condição médica ou psicológica considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do sujeito de dar consentimento informado ou participar do estudo.

19. Tem malignidade concomitante diferente de linfoma; os indivíduos devem estar livres de outras malignidades por ≥1 ano antes do início do tratamento do estudo. No entanto, indivíduos com as seguintes condições históricas/concorrentes são permitidos:

    1. Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
    2. Carcinoma in situ do colo do útero
    3. Carcinoma in situ da mama
    4. Achado histológico incidental de câncer de próstata.