Uno studio sull'AG-636 nel trattamento di soggetti con linfoma avanzato

Criterio di inclusione:

1. Avere ≥18 anni di età.

2. Avere una diagnosi patologicamente confermata di un linfoma non-Hodgkin o di Hodgkin che è progredito nonostante il trattamento precedente e per il quale non è disponibile una terapia standard aggiuntiva efficace (curativa o prolungante la vita). I linfomi inclusi in questo studio devono rientrare in una delle seguenti categorie dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2017:

   1. Neoplasie mature delle cellule B (escluse le neoplasie plasmacellulari, la malattia delle catene pesanti e il linfoma primario del sistema nervoso centrale [SNC])
   2. Neoplasie a cellule T e NK mature
   3. Linfomi di Hodgkin
   4. Disturbi linfoproliferativi associati a immunodeficienza
3. Nel caso di soggetti affetti da linfoma per i quali la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali autologhe (HD-ASCT) è considerata una terapia curativa standard, l'idoneità a questo studio richiede che la malattia del soggetto abbia avuto una recidiva dopo HD-ASCT, che il soggetto non è idoneo per HD-ASCT o che il soggetto ha rifiutato HD-ASCT.
4. Avere una malattia che può essere clinicamente valutata per il miglioramento o la progressione. Nella fase di espansione della dose dello studio, i soggetti devono avere una malattia misurabile (come definita dai criteri di Lugano per il linfoma o dai criteri 2011 ISCL/USCLC/EORTC per MF/SS).
5. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2.
6. Avere una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/uL.
7. Avere una conta piastrinica ≥75.000/uL.
8. Avere un livello di bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× ULN (limite superiore della norma) in assenza della sindrome di Gilbert. I soggetti con sindrome di Gilbert devono avere un livello di bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​volte il loro valore basale.
9. Avere livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 × ULN, a meno che non siano dovuti a neoplasie ematologiche sottostanti. Se si determina che gli aumenti di ALT/AST sono dovuti al coinvolgimento della neoplasia ematologica sottostante, i soggetti devono avere livelli di ALT/AST <5,0 × l'ULN. (Nota: Non ci sono requisiti specifici per la fosfatasi alcalina [ALP].)
10. Avere una clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (misurata o stimata con la formula di Cockcroft-Gault). (Formula di Cockcroft-Gault per la clearance stimata della creatinina [eCrCl]: eCrCl = [140 - Età] × Peso [kg] × [0,85 se femmina] / [72 × creatinina sierica (mg/dL)]).
11. Essere completamente guarito da un intervento chirurgico importante e dagli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia e radioterapia. Sono consentite tossicità croniche residue della terapia precedente, ad es. alopecia, neuropatia periferica di grado ≤2.
12. Se femmina con potenziale riproduttivo, deve avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio della terapia in studio. Le donne con potenziale riproduttivo, così come gli uomini fertili e le loro partner con potenziale riproduttivo, devono accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione.
13. In grado di comprendere e aver fornito il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Avere un linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC).
2. Avere un coinvolgimento linfomatoso del SNC che è sintomatico o richiede terapia. Tuttavia, i soggetti che hanno completato il trattamento per il linfoma che coinvolge il SNC e non hanno ulteriori prove di malattia nel SNC possono essere arruolati in questo studio.
3. Avere un linfoma che richiede una terapia citoriduttiva immediata.
4. Avere un linfoma di basso grado che non soddisfa i criteri convenzionali per richiedere un trattamento.
5. Avere una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di AG-636, inclusa qualsiasi nausea, vomito o diarrea irrisolti secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) Grado > 1.
6. Non sono in grado di astenersi da cibo o liquidi diversi dall'acqua per 2 ore prima e 2 ore dopo ogni dose di AG-636.
7. Avere un'infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C.
8. Avere un'infezione attiva (batterica, virale o fungina) che non può essere controllata con il trattamento.

9. - Hanno avuto una significativa malattia cardiaca attiva nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso uno dei seguenti:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
   2. Infarto miocardico acuto o angina pectoris.
   3. Colpo.
   4. Aritmia cardiaca incontrollata (non sono esclusi i soggetti con fibrillazione atriale a frequenza controllata).
10. Avere un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) >470 msec. I pazienti con blocco di branca e un QTcF >470 msec devono essere discussi con il Medical Monitor per la potenziale inclusione.
11. Avere qualsiasi altra condizione medica concomitante concomitante grave e/o incontrollata che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio (ad esempio, malattia polmonare clinicamente significativa, disturbo neurologico clinicamente significativo).
12. Hanno ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale sistemico o radioterapia meno di 2 settimane prima della prima dose di AG-636.
13. Hanno ricevuto radioimmunoterapia meno di 6 settimane prima della prima dose di AG-636.
14. Hanno ricevuto un trattamento con una piccola molecola sperimentale <2 settimane prima della prima dose di AG-636.
15. Stanno assumendo farmaci che sono substrati sensibili del CYP2C8 e che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con AG-636.
16. Stanno assumendo farmaci che sono substrati sensibili della glicoproteina P (P-gp) o della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con AG-636.
17. Sono incinta o allattano.
18. Avere qualsiasi altra condizione medica o psicologica ritenuta dallo Sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità del soggetto di dare il consenso informato o partecipare allo studio.

19. Avere un tumore maligno concomitante diverso dal linfoma; i soggetti devono essere stati liberi da altri tumori maligni per ≥1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio. Tuttavia, sono ammessi soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:

    1. Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
    2. Carcinoma in situ della cervice
    3. Carcinoma in situ della mammella
    4. Reperto istologico incidentale di cancro alla prostata.