Bendamustina, obinutuzumab y venetoclax en pacientes con linfoma de células del manto no tratado

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado
• Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.

• Diagnóstico histológico del linfoma de células del manto. Este diagnóstico debe ser confirmado en el centro de tratamiento y los pacientes deben tener este diagnóstico confirmado por al menos uno de los siguientes criterios:

  • Hibridación fluorescente in situ (FISH) o citogenética convencional positiva para t(11;14)
  • Ciclina D1 positiva por inmunohistoquímica
  • Documentación de un hematopatólogo en la institución de tratamiento de que existe evidencia patológica de linfoma de células del manto si no se cumplen los criterios anteriores
• Sin terapia previa para el diagnóstico de linfoma (tenga en cuenta que en pacientes considerados de alto riesgo para el síndrome de lisis tumoral o para el rápido deterioro clínico debido a la enfermedad sintomática por el investigador, se permite un ciclo corto de esteroides diseñado para disminuir la carga tumoral)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 2
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10⁹/L
• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN)

• Bilirrubina total < 1,5 x ULN (o ≤ 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert documentado)

  • NOTA: Los pacientes con insuficiencia renal o hepática relacionada con la enfermedad (es decir, hidronefrosis, compromiso hepático) en opinión del investigador pero que cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad pueden ser considerados para la inscripción en consulta con el patrocinador del nuevo fármaco en investigación (IND). , Dr. Jonathan Cohen. Se requerirá documentación de función renal/hepática previa adecuada y asociación clara con la enfermedad.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo

  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). )
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período
  • Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab para evitar exponer el embrión.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados

  • Los pacientes con antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas tratados de forma curativa o melanoma de la piel en estadio 1 o carcinoma in situ del cuello uterino son elegibles.
  • Las personas en remisión documentada sin tratamiento durante ≥ 2 años antes de la inscripción pueden incluirse a discreción del investigador. Son elegibles los pacientes con cáncer de próstata, cáncer de tiroides o carcinoma ductal in situ (DCIS) de bajo riesgo tratados más recientemente que se considera que tienen un riesgo bajo de progresión y que actualmente no están recibiendo quimioterapia, terapia hormonal u otra terapia contra el cáncer. . Los pacientes que han sido tratados y han estado en remisión durante < 2 años deben ser autorizados por el presidente del estudio antes de iniciar la terapia del estudio.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas y no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el paciente, incluida la enfermedad renal que impediría la administración de quimioterapia.
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) en el momento de la inscripción en el estudio
• Requiere el uso de warfarina (debido a las posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a la warfarina)
• Recibió inhibidores o inductores fuertes o moderados del citocromo P450 3A (CYP3A) dentro de los 7 días posteriores al inicio de venetoclax. Toronja consumida, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis

• Presencia de resultados positivos de la prueba para el virus de la hepatitis B (VHB), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC)

  • Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben ser negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para poder participar en el estudio.
  • Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpo central de la hepatitis B total [HBcAb] positivo y HBsAg negativo) pueden incluirse si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales y permanecer en profilaxis contra la hepatitis B durante la terapia.
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si tienen un grupo de recuento de diferenciación 4 (CD4) > 400 y una carga viral indetectable. Deben estar bajo el cuidado de un médico de enfermedades infecciosas y no tener antecedentes de una enfermedad definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (excepto linfoma)
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio

• Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio

  • Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 21 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 6 semanas anteriores al comienzo del ciclo 1, día 1) que no sea para diagnóstico o colocación de línea
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Alergia conocida a los inhibidores de la xantina oxidasa (es decir, alopurinol) y rasburicasa