Bendamustina, Obinutuzumab e Venetoclax in pazienti con linfoma mantellare non trattato

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato
• Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio

• Diagnosi istologica del linfoma mantellare. Questa diagnosi deve essere confermata presso il centro di cura e i pazienti devono avere questa diagnosi confermata da almeno uno dei seguenti criteri:

  • Ibridazione in situ fluorescente (FISH) o citogenetica convenzionale positiva per t(11;14)
  • Ciclina D1 positiva all'immunoistochimica
  • Documentazione da parte di un ematopatologo presso l'istituto curante che vi è evidenza patologica di linfoma a cellule del mantello se nessuno dei criteri di cui sopra è soddisfatto
• Nessuna precedente terapia per la diagnosi di linfoma (si noti che nei pazienti ritenuti ad alto rischio per la sindrome da lisi tumorale o per un rapido deterioramento clinico dovuto a malattia sintomatica dallo sperimentatore, è consentito un breve ciclo di steroidi progettato per ridurre il carico tumorale)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0, 1 o 2
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Conta piastrinica ≥ 75 x 10⁹/L
• Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)

• Bilirubina totale < 1,5 x ULN (o ≤ 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert documentata)

  • NOTA: i pazienti con compromissione renale o epatica correlata alla malattia (ad esempio, idronefrosi, coinvolgimento epatico) secondo il parere dello sperimentatore ma che soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità possono essere presi in considerazione per l'arruolamento in consultazione con lo sponsor del nuovo farmaco sperimentale (IND) , Dott. Jonathon Cohen. Sarà richiesta la documentazione di una precedente adeguata funzionalità renale/epatica e una chiara associazione con la malattia

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia il più lungo

  • Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero )
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

• Per gli uomini: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo a non donare sperma, come definito di seguito:

  • Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo
  • Con partner donne in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab per evitare di esporre l'embrione
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

Criteri di esclusione:

• Storia di altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati

  • Sono ammissibili i pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose trattato in modo curativo o melanoma della pelle in stadio 1 o carcinoma in situ della cervice.
  • Gli individui in remissione documentata senza trattamento per ≥ 2 anni prima dell'arruolamento possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma prostatico a basso rischio, carcinoma tiroideo o carcinoma duttale in situ (DCIS) trattati più di recente che si ritiene siano a basso rischio di progressione e che non stiano attualmente assumendo alcuna chemioterapia, terapia ormonale o altra terapia antitumorale sono ammissibili . I pazienti che sono stati trattati e sono stati in remissione per <2 anni devono essere autorizzati con la sedia dello studio prima di iniziare la terapia dello studio
• Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il paziente, inclusa la malattia renale che precluderebbe la somministrazione della chemioterapia
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) all'arruolamento nello studio
• Richiede l'uso di warfarin (a causa di potenziali interazioni farmaco-farmaco che possono potenzialmente aumentare l'esposizione di warfarin)
• Ricevuti inibitori o induttori forti o moderati del citocromo P450 3A (CYP3A) entro 7 giorni dall'inizio di venetoclax. Pompelmo consumato, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti la prima dose di venetoclax
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi

• Presenza di risultati positivi al test per il virus dell'epatite B (HBV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C (HCV)

  • I pazienti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per essere idonei alla partecipazione allo studio
  • I pazienti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come anticorpo core dell'epatite B totale [HBcAb] positivo e HBsAg negativo) possono essere inclusi se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non è rilevabile. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA ea mantenere la profilassi per l'epatite B durante la terapia
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se hanno una conta di cluster di differenziazione 4 (CD4) > 400 e una carica virale non rilevabile. Devono essere sotto la cura di un medico specializzato in malattie infettive e non avere una storia di una malattia che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) (tranne il linfoma)
• Ricezione di vaccini con virus vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità di vaccini con virus vivi in ​​qualsiasi momento durante il trattamento in studio

• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio

  • Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 21 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• Intervento chirurgico importante recente (entro 6 settimane prima dell'inizio del ciclo 1, giorno 1) diverso da quello per la diagnosi o il posizionamento della linea
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Allergia nota sia agli inibitori della xantina ossidasi (cioè allopurinolo) sia al rasburicase