Bendamustin, Obinutuzumab und Venetoclax bei Patienten mit unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten

• Histologische Diagnose des Mantelzell-Lymphoms. Diese Diagnose muss im behandelnden Zentrum bestätigt werden und die Patienten müssen diese Diagnose durch mindestens eines der folgenden Kriterien bestätigen lassen:

  • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder konventionelle Zytogenetik positiv für t(11;14)
  • Cyclin D1 positiv durch Immunhistochemie
  • Dokumentation durch einen Hämatopathologen der behandelnden Einrichtung, dass es pathologische Hinweise auf ein Mantelzell-Lymphom gibt, wenn keines der oben genannten Kriterien erfüllt ist
• Keine vorherige Therapie zur Diagnose eines Lymphoms (beachten Sie, dass bei Patienten, die vom Prüfarzt als Hochrisiko für ein Tumorlysesyndrom oder für eine schnelle klinische Verschlechterung aufgrund einer symptomatischen Erkrankung eingestuft werden, eine kurze Behandlung mit Steroiden zur Verringerung der Tumorlast zulässig ist)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0, 1 oder 2
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/l
• Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10⁹/l
• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (oder ≤ 3 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)

  • HINWEIS: Patienten mit krankheitsbedingter Nieren- oder Leberfunktionsstörung (d. h. Hydronephrose, Beteiligung der Leber) nach Ansicht des Prüfarztes, die aber alle anderen Eignungskriterien erfüllen, können nach Rücksprache mit dem Sponsor des Prüfpräparats (IND) für die Aufnahme in Betracht gezogen werden , Dr. Jonathon Cohen. Eine Dokumentation einer zuvor ausreichenden Nieren-/Leberfunktion und eine eindeutige Assoziation mit der Krankheit sind erforderlich

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 18 Monate anzuwenden nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat )
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

  • Bei gebärfähigen Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis führen. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
  • Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom der Haut im Stadium 1 oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses sind teilnahmeberechtigt.
  • Personen in dokumentierter Remission ohne Behandlung für ≥ 2 Jahre vor der Aufnahme können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden. Patienten mit kürzlich behandeltem Prostatakrebs, Schilddrüsenkrebs oder duktalem Carcinoma in situ (DCIS) mit geringem Risiko, bei denen das Risiko einer Progression als gering eingeschätzt wird und die derzeit keine Chemotherapie, Hormontherapie oder andere Krebstherapie erhalten, sind geeignet . Patienten, die < 2 Jahre behandelt wurden und sich in Remission befinden, müssen vor Beginn der Studientherapie vom Studienleiter freigegeben werden
• Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder das Risiko für den Patienten erhöhen könnten, einschließlich einer Nierenerkrankung, die die Verabreichung einer Chemotherapie ausschließen würde
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss
• Erfordert die Verwendung von Warfarin (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen, die möglicherweise die Exposition von Warfarin erhöhen können)
• Innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Venetoclax starke oder mäßige Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Inhibitoren oder -Induktoren erhalten haben. Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose

• Vorhandensein positiver Testergebnisse für das Hepatitis-B-Virus (HBV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder den Hepatitis-C- (HCV-) Antikörper

  • Patienten, die positiv für HCV-Antikörper sind, müssen für HCV durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein
  • Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, sich monatlich DNA-Tests zu unterziehen und während der Therapie weiterhin eine Hepatitis-B-Prophylaxe zu erhalten
• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind geeignet, wenn sie eine Differenzierungs-Cluster-4-Zählung (CD4) von > 400 und eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen. Sie müssen von einem Arzt für Infektionskrankheiten betreut werden und haben keine Vorgeschichte einer Krankheit, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert (außer Lymphom).
• Erhalt von Lebendvirus-Impfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Notwendigkeit von Lebendvirus-Impfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung

• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben
• Kürzliche größere Operation (innerhalb von 6 Wochen vor Beginn von Zyklus 1, Tag 1), außer zur Diagnose oder Platzierung der Linie
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer (z. B. Allopurinol) und Rasburicase