Regorafenib en bevacizumab glioblastoma recurrente refractario

Criterios de inclusión:

• El participante (o su representante legal, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Pacientes con glioblastoma confirmado histológicamente u otro glioma maligno de grado IV (es decir, gliosarcoma, glioblastoma de células pequeñas, etc.), recurrentes después de radioterapia fraccionada de haz externo previa y quimioterapia con temozolomida.
• Pacientes con progresión radiográfica documentada después de la terapia con bevacizumab para el tratamiento del glioblastoma
• Se permiten pacientes con hasta 3 recurrencias previas (los pacientes podrían haber recibido bevacizumab o un régimen que contiene bevacizumab ya sea en la primera o en la segunda recurrencia).
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70%.
• Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica total: ≤ 1,5 x LSN
• ALT y AST ≤ 3,0 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Parámetros de coagulación sanguínea: INR ≤ 1,5
• El intervalo mínimo desde la finalización del tratamiento de radiación es de 12 semanas.
• Intervalo mínimo desde la última terapia con medicamentos:
• 3 semanas desde la última terapia no citotóxica
• Deben haber transcurrido 3 semanas desde la finalización de un régimen de quimioterapia que no contenga nitrosourea
• 6 semanas desde la finalización de un régimen de quimioterapia que contiene nitrosourea.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador.
• Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del ICF hasta al menos 2 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino y mama tratado curativamente, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente está en remisión completa. Los pacientes con otras neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante ≥ tres años.
• Los pacientes deben mantenerse con un régimen de corticosteroides estable o decreciente desde el momento de la exploración inicial hasta el inicio del tratamiento y/o durante al menos 5 días antes de comenzar el tratamiento. La dosis máxima de la terapia con corticosteroides es de 4 mg/día.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas (3 meses).
• El sujeto debe poder tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han tenido tratamiento previo con Regorafenib
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤ 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio, o pacientes que se han sometido a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular ≤ 1 semana antes de comenzar fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión
• Pacientes con deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:
• Insuficiencia cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Clase II
• Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas. Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina.
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa (definida como bradicardia que requirió intervención)
• Arteriopatía coronaria activa definida como cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG)
• Accidente Cerebrovascular (ACV), Ataque Isquémico Transitorio (AIT), Embolismo Pulmonar (EP) en los últimos 6 meses
• Hipertensión no controlada (definida por una PAS ≥ 160 mm Hg o una PAD ≥ 100 mm Hg a pesar de los medicamentos antihipertensivos)
• Pacientes con cirrosis o hepatitis viral o no viral activa.
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria)
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. infección activa o no controlada, diabetes no controlada) que podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos, quiméricos o humanizados
• Pacientes con sangrado activo o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de sangrado (es decir, telangiectasia hemorrágica hereditaria).
• Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento anticoagulante (no se permite warfarina, se permite heparina de bajo peso). Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI CTCAE v5.0 Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Pacientes con feocromocitoma.
• Infección en curso > Grado 2 NCI-CTCAE v5.0.
• Presencia de herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea.
• Proteinuria persistente ≥ Grado 3 NCI-CTCAE v5.0 (> 3,5 g/24 horas, medido por proteína en orina: índice de creatinina en una muestra de orina aleatoria).
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ NCI-CTCAE versión 5.0 Grado 2 disnea).
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.
• Cualquier condición de malabsorción.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.

Terapias y medicamentos excluidos, previos y concomitantes

• Terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) que no sea el tratamiento del estudio (regorafenib, otros agentes que se investigan en combinación con regorafenib).
• Uso previo de regorafenib.
• Uso simultáneo de otro fármaco o dispositivo de terapia en investigación (es decir, fuera del tratamiento del estudio) durante o dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al ensayo (firma del formulario de consentimiento informado).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina)
• El uso de cualquier remedio a base de hierbas (p. hierba de San Juan [Hypericum perforatum]).