Regorafenib u rekurentního rekurentního glioblastomu na bevacizumab

Kritéria pro zařazení:

• Účastník (případně zákonný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
• Pacienti s histologicky potvrzeným glioblastomem nebo jiným maligním gliomem IV. stupně (tj. gliosarkom, malobuněčný glioblastom atd.), recidivující po předchozí frakcionované radioterapii zevním paprskem a chemoterapii temozolomidem.
• Pacienti s dokumentovanou radiografickou progresí po léčbě bevacizumabem k léčbě glioblastomu
• Jsou povoleni pacienti s až 3 předchozími recidivami (pacienti mohli dostávat režim obsahující bevacizumab nebo bevacizumab buď při první nebo druhé recidivě).
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70 %.
• Pacienti musí mít následující laboratorní hodnoty:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl
• Celkový bilirubin v séru: ≤ 1,5 x ULN
• ALT a AST ≤ 3,0 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Parametry krevní koagulace: INR ≤ 1,5
• Minimální interval od ukončení radiační léčby je 12 týdnů
• Minimální interval od poslední lékové terapie:
• 3 týdny od poslední necytotoxické terapie
• Od ukončení režimu chemoterapie neobsahující nitrosomočovinu musí uplynout 3 týdny
• 6 týdnů od ukončení režimu chemoterapie obsahující nitrosomočovinu.
• U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Ženy po menopauze (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenský test. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku zkoušejícího.
• Subjekty (muži a ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje podpisem ICF do alespoň 2 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.
• Pacienti nesmějí mít žádnou souběžnou malignitu kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku a prsu, adekvátně léčeného karcinomu stadia I nebo II, z něhož je pacient v úplné remisi. Pacienti s jinými předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu ≥ tří let.
• Pacienti musí být udržováni na stabilním nebo klesajícím režimu kortikosteroidů od doby jejich základního skenování do zahájení léčby a/nebo alespoň 5 dní před zahájením léčby. Maximální dávka kortikosteroidní terapie je 4 mg/den.
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů (3 měsíce).
• Subjekt musí být schopen polknout a udržet si perorální lék.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu přípravkem Regorafenib
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (např. intrathorakální, intraabdominální nebo intrapánevní), otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění ≤ 4 týdny před zahájením studie, nebo pacienti, kteří podstoupili menší zákroky, perkutánní biopsie nebo umístění zařízení pro cévní přístup ≤ 1 týden před zahájením léčby studovaný lék, nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění
• Pacienti s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významnými srdečními chorobami, včetně některého z následujících:
• Městnavé srdeční selhání – New York Heart Association (NYHA) > Třída II
• Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných ventrikulárních arytmií. Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin.
• Klinicky významná klidová bradykardie (definovaná jako bradykardie, která vyžadovala intervenci)
• Aktivní onemocnění koronárních tepen definované jako kterékoli z následujících během 6 měsíců před zahájením studie s lékem: infarkt myokardu (MI), těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny (CABG)
• Cévní mozková příhoda (CVA), přechodný ischemický záchvat (TIA), plicní embolie (PE) za posledních 6 měsíců
• Nekontrolovaná hypertenze (definovaná STK ≥ 160 mm Hg nebo DBP ≥ 100 mm Hg navzdory antihypertenzním lékům)
• Pacienti s cirhózou nebo aktivní virovou nebo nevirovou hepatitidou.
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není povinné)
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaný diabetes), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacienti se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské, chimérické nebo humanizované protilátky
• Pacienti s aktivním krvácením nebo patologickými stavy s vysokým rizikem krvácení (tj. dědičná hemoragická telangiektázie).
• Pacienti, kteří v současné době dostávají antikoagulační léčbu (warfarin není povolen, povolen je heparin s nízkou hmotností). Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ NCI CTCAE v5.0 stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace.
• Pacienti s feochromocytomem.
• Probíhající infekce > stupeň 2 NCI-CTCAE v5.0.
• Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny kosti.
• Přetrvávající proteinurie ≥ 3. stupně NCI-CTCAE v5.0 (> 3,5 g/24 h, měřeno poměrem protein/kreatinin v moči na náhodném vzorku moči).
• Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu.
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (≥ NCI-CTCAE verze 5.0 dušnost 2. stupně).
• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulacích podávaných v průběhu této studie.
• Jakýkoli stav malabsorpce.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie.

Vyloučené terapie a léky, předchozí a souběžné

• Souběžná protinádorová léčba (chemoterapie, radioterapie, chirurgie, imunoterapie, biologická léčba nebo embolizace nádoru) jiná než studovaná léčba (regorafenib, další látky zkoumané v kombinaci s regorafenibem).
• Předchozí použití regorafenibu.
• Současné užívání jiného hodnoceného léku nebo přístrojové terapie (tj. mimo studijní léčbu) během nebo do 4 týdnů od vstupu do studie (podepsání formuláře informovaného souhlasu).
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace.
• Terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K (např.
• Užívání jakýchkoli bylinných přípravků (např. třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]).