Regorafenibe em Glioblastoma Recorrente Refratário a Bevacizumabe

Critério de inclusão:

• O participante (ou representante legal, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
• Doentes com glioblastoma confirmado histologicamente ou outro glioma maligno de grau IV (i.e. gliossarcoma, glioblastoma de pequenas células, etc.), recorrente após radioterapia fracionada de feixe externo anterior e quimioterapia com temozolomida.
• Pacientes com progressão radiográfica documentada após terapia com bevacizumabe para tratamento de glioblastoma
• Pacientes com até 3 recorrências anteriores são permitidos (os pacientes podem ter recebido bevacizumabe ou regime contendo bevacizumabe na primeira ou na segunda recorrência).
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70%.
• Os pacientes devem apresentar os seguintes valores laboratoriais:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
• Bilirrubina total sérica: ≤ 1,5 x LSN
• ALT e AST ≤ 3,0 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Parâmetros de coagulação sanguínea: INR ≤ 1,5
• Intervalo mínimo desde a conclusão do tratamento de radiação é de 12 semanas
• Intervalo mínimo desde a última terapia medicamentosa:
• 3 semanas desde a última terapia não citotóxica
• Devem ter decorrido 3 semanas desde a conclusão de um regime de quimioterapia não contendo nitrosouréia
• 6 semanas desde a conclusão de um regime de quimioterapia contendo nitrosourea.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo. Mulheres pós-menopáusicas (definidas como ausência de menstruação por pelo menos 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer um teste de gravidez. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador.
• Sujeitos (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do TCLE até pelo menos 2 meses após a última dose do medicamento do estudo. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
• Os pacientes não devem ter malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero e da mama, câncer de estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o paciente está em remissão completa. Pacientes com outras malignidades prévias devem estar livres de doença por ≥ três anos.
• Os pacientes devem ser mantidos em um regime estável ou decrescente de corticosteróides desde o momento da varredura inicial até o início do tratamento e/ou por pelo menos 5 dias antes de iniciar o tratamento. A dosagem máxima de corticoterapia é de 4mg/dia.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas (3 meses).
• O sujeito deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram tratamento anterior com Regorafenibe
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa ≤ 4 semanas antes do início do medicamento do estudo, ou pacientes que tiveram procedimentos menores, biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular ≤ 1 semana antes do início droga do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão
• Pacientes com função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:
• Insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Classe II
• História ou presença de arritmias ventriculares graves não controladas. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina.
• Bradicardia em repouso clinicamente significativa (definida como bradicardia que requer intervenção)
• Doença arterial coronariana ativa definida como Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo: infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, Enxerto de Revascularização do Miocárdio (CABG)
• Acidente Vascular Cerebral (AVC), Ataque Isquêmico Transitório (AIT), Embolia Pulmonar (EP) nos últimos 6 meses
• Hipertensão não controlada (definida por PAS ≥ 160 mm Hg ou PAD ≥ 100 mm Hg apesar dos medicamentos anti-hipertensivos)
• Pacientes com cirrose ou hepatite viral ou não viral ativa.
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório)
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada, diabetes não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos recombinantes humanos, quiméricos ou humanizados
• Pacientes com sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento (ou seja, telangiectasia hemorrágica hereditária).
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento anticoagulante (varfarina não é permitida, heparina de baixo peso é permitida). Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Pacientes que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo
• Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ NCI CTCAE v5.0 Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo.
• Pacientes com feocromocitoma.
• Infecção contínua > Grau 2 NCI-CTCAE v5.0.
• Presença de ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea.
• Proteinúria persistente ≥ Grau 3 NCI-CTCAE v5.0 (> 3,5 g/24 horas, medido pela relação proteína:creatinina na urina em uma amostra aleatória de urina).
• Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado.
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ NCI-CTCAE versão 5.0 Grau 2 dispnéia).
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes das formulações dadas durante o curso deste estudo.
• Qualquer condição de má absorção.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo.
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.

Excluídos terapias e medicamentos, prévios e concomitantes

• Terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou embolização tumoral) além do tratamento em estudo (regorafenibe, outros agentes sendo investigados em combinação com regorafenibe).
• Uso prévio de regorafenibe.
• Uso concomitante de outro medicamento em investigação ou terapia de dispositivo (ou seja, fora do tratamento do estudo) durante ou dentro de 4 semanas após a entrada no estudo (assinatura do formulário de consentimento informado).
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo.
• Anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina)
• Uso de qualquer remédio herbal (por exemplo, Erva de São João [Hypericum perforatum]).