Regorafenib bei Bevacizumab-refraktärem rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer (oder ggf. der gesetzliche Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
• Patienten mit histologisch bestätigtem Glioblastom oder einem anderen malignen Gliom Grad IV (d. h. Gliosarkom, kleinzelliges Glioblastom usw.), rezidivierend nach vorheriger externer fraktionierter Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie.
• Patienten mit dokumentierter röntgenologischer Progression nach Bevacizumab-Therapie zur Behandlung des Glioblastoms
• Patienten mit bis zu 3 vorangegangenen Rezidiven sind erlaubt (Patienten könnten Bevacizumab oder ein Bevacizumab enthaltendes Regime entweder beim ersten oder zweiten Rezidiv erhalten haben).
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 %.
• Die Patienten müssen folgende Laborwerte haben:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
• Hämoglobin (Hgb) > 9 g/dl
• Gesamtbilirubin im Serum: ≤ 1,5 x ULN
• ALT und AST ≤ 3,0 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Blutgerinnungsparameter: INR ≤ 1,5
• Das Mindestintervall seit Abschluss der Strahlenbehandlung beträgt 12 Wochen
• Mindestabstand seit letzter medikamentöser Therapie:
• 3 Wochen seit der letzten nicht-zytotoxischen Therapie
• Seit Abschluss einer Chemotherapie ohne Nitrosoharnstoff müssen 3 Wochen vergangen sein
• 6 Wochen seit Abschluss einer Nitrosoharnstoff-haltigen Chemotherapie.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Prüfarztes.
• Probanden (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der Unterzeichnung des ICF bis mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
• Die Patienten dürfen keine gleichzeitige maligne Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und der Brust, eines angemessen behandelten Krebses im Stadium I oder II, von dem sich der Patient in vollständiger Remission befindet. Patienten mit anderen früheren malignen Erkrankungen müssen für ≥ drei Jahre krankheitsfrei sein.
• Die Patienten müssen ab dem Zeitpunkt ihres Ausgangs-Scans bis zum Beginn der Behandlung und/oder für mindestens 5 Tage vor Beginn der Behandlung auf einem stabilen oder abnehmenden Kortikosteroid-Regime bleiben. Die Höchstdosis der Kortikosteroidtherapie beträgt 4 mg/Tag.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen (3 Monate).
• Das Subjekt muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit Regorafenib behandelt wurden
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin), offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments oder Patienten, bei denen kleinere Eingriffe, perkutane Biopsien oder Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts ≤ 1 Woche vor Beginn durchgeführt wurden Studienmedikament, oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens oder einer solchen Verletzung nicht erholt haben
• Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:
• Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von schweren unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien. Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern.
• Klinisch signifikante Ruhebradykardie (definiert als Bradykardie, die eine Intervention erforderte)
• Aktive koronare Herzkrankheit, definiert als eine der folgenden Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation: Myokardinfarkt (MI), schwere/instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG)
• Zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transiente ischämische Attacke (TIA), Lungenembolie (LE) in den letzten 6 Monaten
• Unkontrollierte Hypertonie (definiert durch einen SBP ≥ 160 mm Hg oder DBP ≥ 100 mm Hg trotz blutdrucksenkender Medikamente)
• Patienten mit Zirrhose oder aktiver viraler oder nicht-viraler Hepatitis.
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch)
• Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. aktive oder unkontrollierte Infektion, unkontrollierter Diabetes), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Schwangere oder stillende Frauen
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ovarialzellprodukten des Chinesischen Hamsters oder anderen rekombinanten menschlichen, chimären oder humanisierten Antikörpern
• Patienten mit aktiver Blutung oder pathologischen Zuständen, die ein hohes Blutungsrisiko bergen (d. h. erbliche hämorrhagische Teleangiektasie).
• Patienten, die derzeit eine Antikoagulationsbehandlung erhalten (Warfarin ist nicht erlaubt, Heparin mit geringem Gewicht ist erlaubt). Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ NCI CTCAE v5.0 Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Patienten mit Phäochromozytom.
• Anhaltende Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE v5.0.
• Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder eines Knochenbruchs.
• Anhaltende Proteinurie ≥ Grad 3 NCI-CTCAE v5.0 (> 3,5 g/24 Std., gemessen anhand des Protein:Kreatinin-Verhältnisses im Urin einer zufälligen Urinprobe).
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atemwege beeinträchtigt (≥ NCI-CTCAE Version 5.0 Grad 2 Dyspnoe).
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen.
• Jeder Malabsorptionszustand.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.

Ausgeschlossene Therapien und Medikamente, vorherige und begleitende

• Gleichzeitige Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) mit Ausnahme der Studienbehandlung (Regorafenib, andere Wirkstoffe, die in Kombination mit Regorafenib untersucht werden).
• Vorherige Anwendung von Regorafenib.
• Gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfpräparats oder einer Gerätetherapie (d. h. außerhalb der Studienbehandlung) während oder innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt (Unterzeichnung der Einverständniserklärung).
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
• Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin)
• Verwendung von pflanzlichen Heilmitteln (z. Johanniskraut [Hypericum perforatum]).