Регорафениб при резистентной к бевацизумабу рецидивирующей глиобластоме

Критерии включения:

• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Пациенты с гистологически подтвержденной глиобластомой или другой злокачественной глиомой IV степени (т. глиосаркома, мелкоклеточная глиобластома и др.), рецидивирующие после предшествующей фракционированной дистанционной лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом.
• Пациенты с документально подтвержденным радиографическим прогрессированием после терапии бевацизумабом для лечения глиобластомы
• Допускаются пациенты с до 3 рецидивов в анамнезе (пациенты могли получать бевацизумаб или схему, содержащую бевацизумаб, либо при первом, либо при втором рецидиве).
• Статус работоспособности Карновского ≥ 70%.
• У пациентов должны быть следующие лабораторные показатели:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
• Гемоглобин (Hgb) > 9 г/дл
• Общий билирубин сыворотки: ≤ 1,5 х ВГН
• АЛТ и АСТ ≤ 3,0 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
• Показатели свертывания крови: МНО ≤ 1,5
• Минимальный интервал после завершения лучевой терапии составляет 12 недель.
• Минимальный интервал с момента последней лекарственной терапии:
• 3 недели после последней нецитотоксической терапии
• должно пройти 3 недели с момента завершения схемы химиотерапии без нитромочевины
• 6 недель после завершения схемы химиотерапии, содержащей нитромочевину.
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, не обязаны проходить тест на беременность. Определение адекватной контрацепции будет основываться на заключении исследователя.
• Субъекты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, начиная с момента подписания МКФ и в течение как минимум 2 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Определение адекватной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
• У пациентов не должно быть сопутствующего злокачественного новообразования, за исключением радикально пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки и молочной железы, адекватно пролеченного рака I или II стадии, от которого пациент находится в полной ремиссии. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение ≥ трех лет.
• Пациенты должны получать стабильный или уменьшающийся режим кортикостероидов с момента их исходного сканирования до начала лечения и/или в течение как минимум 5 дней до начала лечения. Максимальная доза кортикостероидной терапии составляет 4 мг/сут.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель (3 месяца).
• Субъект должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение регорафенибом
• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или пациенты, перенесшие незначительные процедуры, чрескожную биопсию или установку устройства для сосудистого доступа ≤ 1 недели до начала исследуемый препарат или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры или травмы
• Пациенты с нарушением функции сердца или клинически значимыми сердечными заболеваниями, включая любое из следующего:
• Застойная сердечная недостаточность — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > Класс II
• История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий. Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина.
• Клинически значимая брадикардия в покое (определяемая как брадикардия, требующая вмешательства)
• Активное заболевание коронарной артерии, определяемое как любое из следующего в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование (АКШ)
• Инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), легочная эмболия (ТЭЛА) за последние 6 мес.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяется по САД ≥ 160 мм рт. ст. или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов)
• Пациенты с циррозом печени или активным вирусным или невирусным гепатитом.
• Известный диагноз инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным)
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола
• Беременные или кормящие женщины
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим, химерным или гуманизированным антителам.
• Пациенты с активным кровотечением или патологическими состояниями, которые несут в себе высокий риск кровотечения (т. наследственная геморрагическая телеангиэктазия).
• Пациенты, которые в настоящее время получают антикоагулянтную терапию (не разрешен варфарин, разрешен гепарин низкого веса). Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Любое кровотечение или кровотечение ≥ NCI CTCAE v5.0 Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Больные феохромоцитомой.
• Текущая инфекция > 2 степени NCI-CTCAE v5.0.
• Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости.
• Стойкая протеинурия ≥ 3 степени NCI-CTCAE v5.0 (> 3,5 г/24 часа, измерено по соотношению белок/креатинин в моче в произвольной пробе мочи).
• Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия.
• Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (≥ NCI-CTCAE версии 5.0, одышка 2 степени).
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам составов, принимаемых в ходе этого исследования.
• Любое состояние мальабсорбции.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.

Исключенные методы лечения и лекарства, предшествующие и сопутствующие

• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство, иммунотерапия, биологическая терапия или эмболизация опухоли), кроме исследуемого лечения (регорафениб, другие исследуемые препараты в комбинации с регорафенибом).
• Предшествующее использование регорафениба.
• Одновременное использование другого исследуемого препарата или устройства для терапии (т. е. вне исследуемого лечения) во время или в течение 4 недель после включения в исследование (подписание формы информированного согласия).
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином)
• Использование любого растительного лекарственного средства (например, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]).