CD30 CAR para el linfoma de células T CD30+ recidivante/refractario

Criterios de inclusión para el estudio

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal explicada, entendida y firmada por el sujeto o representante legalmente autorizado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Puntuación de Karnofsky > 60 %
4. Evidencia/confirmación histológica o citológica de linfoma de células T periféricas CD30+ según la Clasificación de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud de 2017.
5. Enfermedad CD30+ determinada por biopsia después de la terapia anti-CD30 más reciente del sujeto antes de ATLCAR.CD30 (el resultado puede estar pendiente en el momento de la obtención de células, pero debe confirmarse antes del tratamiento con la primera infusión de células ATLCAR.CD30). NOTA: la enfermedad CD30+ requiere una expresión documentada de CD30 mediante inmunohistoquímica basada en el estándar de hematopatología institucional.
6. Cualquier sujeto que haya recibido al menos dos líneas previas de terapia para su linfoma. Si el trasplante se realiza como una consolidación planificada previamente en la primera remisión, no se contará como una segunda línea de terapia.
7. Cualquier sujeto que haya recibido una línea de terapia que tenga linfoma refractario primario o linfoma que recidivó dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia o al trasplante, siempre que la terapia anterior incluyera brentuximab vedotin, a menos que no fueran candidatos para brentuximab vedotin.
8. Los sujetos con recaída después de un trasplante autólogo de células madre son elegibles para este estudio.
9. Los sujetos con recaída después de un alotrasplante de células madre son elegibles siempre que el paciente tenga ≥180 días desde el trasplante, no esté recibiendo terapia inmunosupresora para tratar/prevenir la enfermedad de injerto contra huésped y no tenga evidencia de enfermedad de injerto contra huésped activa.
10. Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la obtención de células. Nota: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos. Se debe proporcionar documentación del estado posmenopáusico.
12. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal o un dispositivo intrauterino que cumpla
13. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio según el juicio del investigador o la persona designada por el protocolo.

Criterios de exclusión del estudio

1. El sujeto está embarazada o amamantando (Nota: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
2. Uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; los que reciben
3. Infección activa con VIH, HTLV, VHC (las pruebas pueden estar pendientes en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas). Nota: Para cumplir con la elegibilidad, los sujetos deben ser negativos para anticuerpos contra el VIH, negativos para anticuerpos contra HTLV1 y 2 o PCR negativos para HTLV1 y 2, negativos para anticuerpos contra el VHC o carga viral del VHC.
4. Se excluyen los sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (pueden estar pendientes en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas). Los sujetos que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B pero positivos para los anticuerpos centrales de la hepatitis B deben someterse a un control de la carga viral de la hepatitis B. Estos sujetos serán excluidos si su carga viral es positiva al inicio del estudio. Se considerarán elegibles los sujetos que tengan anticuerpos básicos positivos y carga viral negativa al inicio del estudio.

Criterios de elegibilidad antes de la adquisición de células

1. Consentimiento informado para someterse a la obtención de células entendido y firmado por el sujeto o representante legalmente autorizado; sujeto y/o representante legalmente autorizado entregado una copia del formulario de consentimiento informado para la obtención de células.
2. El sujeto tiene una esperanza de vida ≥ 6 semanas.

3. El sujeto tiene evidencia de función adecuada del órgano dentro de los 7 días posteriores a la obtención, según lo definido por:

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (se permite la transfusión antes de la obtención)
   • Bilirrubina total ≤ 2 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
   • AST ≤ 3 × LSN
   • ALT < 3 x LSN
   • Creatinina ≤ 2 × LSN
   • Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
4. Resultados de imágenes dentro de los 90 días anteriores a la obtención para evaluar la presencia de enfermedad activa.
5. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la adquisición o documentación de que el sujeto es posmenopáusico. El estado posmenopáusico debe confirmarse con documentación de ausencia de menstruación durante > 1 año, o documentación de menopausia quirúrgica (se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o son posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.

Criterios de elegibilidad antes del agotamiento linfocitario #1

1. Consentimiento informado por escrito explicado, entendido y firmado por el sujeto o representante legalmente autorizado; sujeto y/o representante legalmente autorizado entregado una copia del formulario de consentimiento informado.
2. Resultados de imágenes dentro de los 10 días anteriores al agotamiento de los linfocitos. Las imágenes deben realizarse al menos 3 semanas después de la terapia más reciente (utilizada como medida de referencia para documentar la progresión antes del agotamiento de los linfocitos) para documentar la enfermedad medible o evaluable.

3. El sujeto debe demostrar una función orgánica adecuada antes del agotamiento de los linfocitos, como se define a continuación. Todas las pruebas deben obtenerse dentro de las 72 horas previas al agotamiento de los linfocitos:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 50 × 10^9/L
   • Bilirrubina total < 2 x ULN a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
   • AST ≤ 5 x LSN
   • ALT ≤ 5 x LSN
   • Creatinina ≤ 3 x LSN
   • Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
4. El sujeto debe tener disponible un producto de células T activadas transducidas autólogas a una dosis de 2x10^8 células/m^2 y cumplir con los criterios de aceptación del Certificado de Análisis.
5. Sin cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al agotamiento de linfocitos.
6. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la terapia de eliminación de linfocitos para mujeres participantes en edad fértil. Nota: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.
7. El sujeto no ha recibido ningún agente en investigación ni vacunas contra tumores en las seis semanas previas al agotamiento de los linfocitos.
8. El sujeto no ha recibido terapia basada en anticuerpos anti-CD30 en las 4 semanas previas a la depleción de linfocitos.
9. El sujeto no ha recibido quimioterapia en las 3 semanas previas al agotamiento de los linfocitos.
10. El sujeto no tiene una enfermedad rápidamente progresiva, según el criterio del oncólogo tratante.
11. El sujeto es un buen candidato para la terapia con células CAR T, según el criterio del oncólogo tratante.
12. Sujetos tratados con inhibidores potentes de CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacina), ya que estos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de bendamustina y disminuir las concentraciones plasmáticas de sus metabolitos. Ver http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para obtener una lista actualizada de inhibidores potentes de CYP1A2. (Esto se aplica a los sujetos que reciben bendamustina para el agotamiento de los linfocitos (requerido) hasta 72 horas después de la última dosis de bendamustina).
13. El sujeto no está tomando un medicamento prohibido o contraindicado antes de la depleción de linfocitos.
14. Uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; los que reciben

Criterios de elegibilidad antes de la administración del producto celular #1

1. El sujeto no tiene evidencia de infección no controlada o sepsis.
2. Embarazo en suero negativo dentro de los 7 días posteriores a la administración del producto celular para mujeres en edad fértil (no es necesario repetir si la prueba de embarazo previa al agotamiento del linfoma está dentro de la ventana). Nota: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooferectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.

3. Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

   • Bilirrubina total ≤ 2 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
   • AST ≤ 5 × LSN
   • ALT ≤ 5 × LSN
   • Creatinina ≤ 3 × LSN
   • Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
4. El sujeto no tiene indicación clínica de enfermedad rápidamente progresiva en opinión del investigador clínico.
5. El sujeto es un buen candidato para el tratamiento con el producto celular ATLCAR.CD30 según el criterio del investigador clínico.

Criterios de elegibilidad antes del agotamiento linfoide #2

1. Resultados de imágenes de los 21 días previos al agotamiento de los linfocitos para confirmar que el sujeto obtuvo un beneficio clínico de la infusión inicial según lo evaluado por el investigador. El beneficio clínico se definirá como:

   1. Sujeto con enfermedad estable o mejor después de la primera infusión de ATLCAR.CD30 sin enfermedad progresiva posterior.
   2. Sujetos que tenían PR o CR y progresaron después de la primera infusión de ATLCAR 30 y antes de la segunda depleción de linfocitos. Se pondrá a disposición del sujeto una segunda infusión, si el sujeto así lo desea, si el investigador tratante sospecha que el sujeto obtendría un beneficio clínico de una segunda infusión y se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad.
2. Los sujetos que experimentaron CRS de Grado 4 o ICANS de Grado 4 como resultado de la infusión inicial de ATLCAR.CD30 solo son elegibles para una segunda ronda de linfodepleción e infusión si tienen una respuesta parcial o mejor a la infusión inicial de ATLCAR.CD30.

3. El sujeto debe demostrar una función orgánica adecuada antes del agotamiento de los linfocitos, como se define a continuación. Todas las pruebas deben obtenerse dentro de las 24 horas anteriores al agotamiento de los linfocitos:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 50 × 10^9/L
   • Bilirrubina total ≤ 2 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
   • AST ≤ 5 × LSN
   • ALT ≤ 5 × LSN
   • Creatinina ≤ 3 × LSN
   • Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
4. El sujeto debe tener disponible un producto de células T activadas transducidas autólogas a una dosis de 2x10^8 células/m^2 y cumplir con los criterios de aceptación del Certificado de Análisis.
5. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la terapia de eliminación de linfocitos para mujeres participantes en edad fértil. Nota: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.
6. El sujeto no tiene evidencia de infección no controlada o sepsis.
7. El sujeto no está recibiendo un medicamento prohibido al momento de comenzar la depleción de linfocitos hasta 72 horas después de la última dosis de ciclofosfamida.
8. El sujeto es un buen candidato para la terapia con células CAR T, según el criterio del oncólogo tratante.
9. Uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; los que reciben

Criterios de elegibilidad antes de la administración del producto celular #2

1. El sujeto no tiene evidencia de infección no controlada o sepsis.
2. Embarazo en suero negativo dentro de los 7 días posteriores a la administración del producto celular para mujeres en edad fértil (no es necesario repetir si la prueba de embarazo previa al agotamiento del linfoma está dentro de la ventana). Nota: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.

3. Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

   • Bilirrubina total ≤ 2 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
   • AST ≤ 5 × LSN
   • ALT ≤ 5 × LSN
   • Creatinina ≤ 3 × LSN
   • Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
4. El sujeto no tiene indicación clínica de enfermedad rápidamente progresiva en opinión del investigador clínico.
5. El sujeto es un buen candidato para el tratamiento con el producto celular ATLCAR.CD30 según el criterio del investigador clínico.