Un estudio en sujetos sanos para evaluar la farmacocinética de savoolitinib cuando se administra solo y en combinación con rifampicina

Criterios de inclusión:

Para su inclusión en el estudio los sujetos deben cumplir los siguientes criterios:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Sujetos masculinos sanos con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida: sujetos masculinos no japoneses de 18 a 65 años (inclusive).
3. Tener un índice de masa corporal entre 18 y 30 kg/m2 inclusive y pesar por lo menos 50 kg y no más de 100 kg inclusive.
4. Alanina aminotransferasa, AST y bilirrubina total menores o iguales al límite superior de lo normal para la institución.
5. Tener un aclaramiento de creatinina calculado superior a 80 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault en la selección.
6. Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado para investigación genética/biomarcador opcional. Si un sujeto se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el sujeto. El sujeto no será excluido de otros aspectos del estudio descritos en este protocolo de estudio clínico.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no ingresarán al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Sujetos sanos de etnia japonesa y cualquier sujeto sano que tenga 1 padre o abuelo (materno o paterno) de etnia japonesa.
2. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador principal (PI), pueda poner en riesgo al voluntario debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o la capacidad del voluntario para participar en el estudio.
3. Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal, o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
4. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del medicamento en investigación (IMP).
5. Cirugía interna planificada, procedimiento dental u hospitalización durante el estudio.
6. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en la química clínica, hematología o resultados de análisis de orina, según lo juzgado por el PI.
7. Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, el anticuerpo contra la hepatitis C y el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana.
8. Signos vitales anormales, después de 5 minutos de reposo en decúbito supino, definidos como cualquiera de los siguientes:

(1) PA sistólica < 90 mmHg o ≥ 140 mmHg (2) PA diastólica < 50 mmHg o ≥ 90 mmHg (3) Frecuencia cardíaca < 45 o > 85 latidos por minuto. 9 Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG de reposo de 12 derivaciones que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc. Estos incluyen sujetos sanos con cualquiera de los siguientes:

1. Morfología anormal de la onda ST-T, particularmente en la derivación primaria definida por el protocolo (V2) o hipertrofia ventricular izquierda.
2. Acortamiento del intervalo PR < 120 ms (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).
3. Prolongación del intervalo PR (> 200 ms). Segundo intermitente (bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo 1 [fenómeno de Wenckebach] mientras se duerme no es exclusivo]) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV.
4. Bloqueo completo de rama del haz persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama del haz de His o retraso de la conducción intraventricular con QRS > 110 ms. Los sujetos con QRS > 110 ms pero < 115 ms son aceptables si no hay evidencia de, por ejemplo, hipertrofia ventricular o preexcitación.
5. Intervalo QT correcto medio en reposo (QTcF) > 450 ms para hombres en la detección obtenida de 3 ECG o antecedentes o factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del QTcF, como hipopotasemia crónica no corregible con suplementos, síndrome de QT largo congénito o familiar, o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada menor de 40 años de edad en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsade de Pointes (TdP).

10 Historial conocido o sospechado de abuso de drogas, según lo juzgado por el PI. 11 Fumadores actuales o que hayan fumado o usado productos de nicotina en los últimos 30 días.

12 Historial de abuso de alcohol o ingesta excesiva de alcohol según lo juzgado por el PI. 13 Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) según lo juzgado por el PI.

14 Uso de fármacos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan en las 3 semanas previas a la primera administración del IMP.

15 Cualquier ingesta de pomelo, jugo de pomelo, naranjas de Sevilla, mermelada de naranja de Sevilla u otros productos que contengan pomelo o naranjas de Sevilla dentro de los 7 días posteriores a la primera admisión en el Día -1.

16 Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (aparte del uso de ibuprofeno hasta 72 horas antes del día de la dosificación), remedios herbales, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante el 2 semanas antes de la primera administración del IMP o más (5 veces la vida media) si el medicamento tiene una vida media larga. No se permiten medicamentos que prolonguen el intervalo QT/QTc y causen TdP.

17 Examen positivo para drogas de abuso, cotinina (nicotina) y/o alcohol en el examen y en el ingreso al Centro de estudio (Día -1 [Período 1] y Día 14 [Período 2]) al Centro de estudio.

18 Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, según lo juzgado por el PI.

19 Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juzgar por el PI o antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con una estructura química o clase similar a savolitinib o rifampicina.

20 Donación de plasma en el plazo de 1 mes desde la selección o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre > 500 ml durante los 3 meses anteriores a la selección.

21 Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 3 meses posteriores a la primera administración de IMP en este estudio. El período de exclusión comienza 3 meses después de la dosis final o 1 mes después de la última visita, lo que sea más largo.

Nota: los sujetos que dieron su consentimiento y se seleccionaron, pero que no se inscribieron en este estudio o en un estudio de fase I anterior, no están excluidos.

22 Participación de cualquier empleado de AstraZeneca, Parexel o del centro de estudio o sus familiares cercanos 23 Sujetos que hayan recibido previamente savolitinib. 24 Juicio del IP de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio. , restricciones y requisitos.

25 Sujetos que son veganos, vegetarianos o tienen restricciones dietéticas médicas y que son intolerantes a la lactosa.

26 Sujetos que no pueden comunicarse de forma fiable con el IP. 27 Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernamental o judicial.

28 Sujetos que usan lentes de contacto blandas, a menos que el sujeto esté preparado para abstenerse de usar lentes blandas durante el Período 2 hasta después de la última recolección de muestras FC en el Período 3.