Seguridad, PK y Eficacia de ONC-392 en Monoterapia y en Combinación de Anti-PD-1 en Tumores Sólidos Avanzados y NSCLC (PRESERVE-001)

La proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), también conocida como CD152 (grupo de diferenciación 152), es un receptor de proteína de la superficie celular que interactúa con B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) para asegurar función de las células T reguladoras y protege al huésped contra enfermedades autoinflamatorias. Los anticuerpos monoclonales (mAb) anti-CTLA-4 han demostrado efectos inmunoterapéuticos contra el cáncer (CITE) fuertes y amplios en una variedad de modelos preclínicos y se usan clínicamente como monoterapia y como parte de la terapia combinada con Nivolumab (anti-PD-1). Sin embargo, la monoterapia con CTLA-4 tiene más efectos adversos relacionados con la inmunoterapia (irAE) que la terapia anti-PD-1/PD-L1. Además, la tasa de irAE graves (grados 3 y 4) alcanzó el 55 % en pacientes con melanoma que recibieron una combinación de ipilimumab y nivolumab. Los potentes irAE limitan aún más las dosis toleradas por los pacientes con cáncer. Sin embargo, la combinación con anti-PD-1 dio como resultado tasas de respuesta significativamente mejores y supervivencia del paciente en múltiples tipos de cáncer. Además, los anticuerpos anti-CTLA-4 inducen una inmunidad duradera en pacientes con cáncer. Por lo tanto, CTLA-4 sigue siendo un objetivo de inmunoterapia importante, pero quedan desafíos importantes para mejorar tanto la seguridad como la eficacia de los mAbs anti-CTLA-4.

ONC-392 es un anticuerpo de isotipo IgG1-kappa monoclonal humanizado altamente selectivo contra CTLA-4. El clon parental se identificó a través de la detección in vivo en un modelo de ratón CTLA-4 humanizado para una alta eficacia antitumoral y una baja toxicidad autoinmune. Recientemente hemos demostrado que ONC-392 se disocia de CTLA-4 a un pH bajo para permitir que escape de la degradación lisosomal y se recicle en la superficie celular. Hemos proporcionado varias líneas de evidencia para la noción de que un anticuerpo ONC-392 sensible al pH no solo es más seguro sino también más efectivo en el agotamiento de Treg y el rechazo de tumores que el Ipilimumab, que es insensible al pH. En primer lugar, al conservar CTLA-4 en la superficie celular, Onc-392 deja una mayor densidad de ligandos para una mejor ADCC.

En segundo lugar, Onc-392 es más eficiente en el agotamiento de Treg en el microambiente tumoral. En tercer lugar, Onc-392 es significativamente más potente para inducir el rechazo de tumores grandes.

El estudio consta de cuatro partes:

(1) El estudio de la Parte A es un ensayo de Fase I de titulación rápida de búsqueda de dosis de ONC-392 como agente único en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con diversas características histológicas. El objetivo de este ensayo es definir la dosis de Fase II recomendada para la monoterapia con ONC-392 (RP2D-M). (2) El estudio de la Parte B es una fase de búsqueda de dosis con ONC-392 en combinación con una dosis estándar de 200 mg de pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

(3) La Parte C consta de diferentes brazos de expansión.

1. Grupo A: Cohorte de cáncer de páncreas, monoterapia con ONC-392, incluirá pacientes con cáncer de páncreas avanzado/metastásico que tienen enfermedad progresiva después de la primera y segunda línea de tratamiento sistémico.
2. Grupo B: cohorte de TNBC, monoterapia con ONC-392, incluirá pacientes con TNBC avanzado/metastásico que tienen una enfermedad progresiva después de tratamientos sistémicos previos, incluida la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.
3. Grupo C: NSCLC Mono Cohort 1, monoterapia con ONC-392, incluirá a pacientes con NSCLC avanzado/metastásico con mutaciones en EGFR o ALK que tengan una enfermedad progresiva después de tratamientos sistémicos previos, incluida la terapia dirigida o los inhibidores de puntos de control.
4. Grupo D: NSCLC IO Naïve Cohort, terapia combinada ONC-392/Pembrolizumab, incluirá pacientes con cáncer de NSCLC avanzado/metastásico que no hayan recibido tratamiento previo o que no hayan recibido inmunoterapia anti PD (L)1 y PD-L1 positivo (PD L1 TPS ≥ 1 %).
5. Grupo E: NSCLC IO R/R Cohort, terapia combinada ONC-392/Pembrolizumab, inscribirá a pacientes con cáncer de NSCLC avanzado/metastásico que están R/R con inmunoterapia previa anti-PD-(L)1 independientemente del estado de PD-L1 y con progresión de la enfermedad con monoterapia con ONC-392 del Grupo C o del Grupo I.
6. Brazo F: Melanoma IO Cohorte Naïve, terapia combinada ONC-392/Pembrolizumab, inscribirá a pacientes con melanoma avanzado/metastásico que no hayan recibido tratamiento previo o que no hayan recibido inmunoterapia con inhibidores de puntos de control. Se permite la quimioterapia sistémica previa o la terapia dirigida.
7. Brazo G: Melanoma IO R/R Cohorte, terapia combinada ONC-392/Pembrolizumab, inscribirá a pacientes con melanoma avanzado/metastásico que están R/R para inmunoterapia anti-PD-(L)1 y progresaron con monoterapia ONC-392 del Brazo J .
8. Brazo I: NSCLC Mono Cohort 2, monoterapia con ONC-392, incluirá pacientes con NSCLC avanzado/metastásico sin mutaciones en EGFR o ALK que tengan una enfermedad progresiva después de tratamientos sistémicos previos, incluida la quimioterapia o los inhibidores de puntos de control. El paciente debe recibir tratamiento anti-PD-(L)1, solo o en combinación, como último tratamiento antes de la inscripción. Se permite el tratamiento previo anti-CTLA-4.
9. Grupo K: Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), monoterapia con ONC-392, incluirá pacientes con HNSCC avanzado/metastásico con o sin VPH positivo que tienen enfermedad progresiva después de tratamientos sistémicos previos, incluida la quimioterapia o los inhibidores de puntos de control. El paciente debe recibir tratamiento anti-PD-(L)1, solo o en combinación, como último tratamiento antes de la inscripción.
10. Grupo L: cáncer de ovario, monoterapia con ONC-392, incluirá pacientes con cáncer de ovario avanzado/metastásico que tienen una enfermedad progresiva después de tratamientos sistémicos previos, incluida la quimioterapia, la terapia dirigida o los inhibidores de puntos de control.
11. Grupo M: Tumores sólidos, monoterapia con ONC-392, incluirá pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos que no son elegibles para el Grupo A-C o H-L, que tienen una enfermedad progresiva después de tratamientos sistémicos previos, incluida la quimioterapia, la terapia dirigida o los inhibidores de puntos de control.

(4) La Parte D es un estudio de Fase II en carcinoma adenoide quístico recurrente y/o metastásico con monoterapia con ONC-392.