此页面是自动翻译的,不保证翻译的准确性。请参阅 英文版 对于源文本。

ONC-392 单药治疗和联合抗 PD-1 治疗晚期实体瘤和 NSCLC 的安全性、PK 和疗效 (PRESERVE-001)

2024年1月12日 更新者:OncoC4, Inc.

ONC-392 作为单一药物以及与 Pembrolizumab 联合治疗晚期实体瘤和 NSCLC 的安全性、药代动力学 (PK) 和疗效:一项开放标签 IA/IB 期研究。保留 CTLA4 检查点功能 (PRESERVE-001)

这是一项 IA/IB/II 期开放标签剂量递增研究,研究对象是静脉内 (IV) 给予 ONC-392,一种人源化抗 CTLA4 IgG1 单克隆抗体,作为单一药物并与 pembrolizumab 联合用于患有以下疾病的参与者晚期或转移性实体瘤和非小细胞肺癌。

研究概览

详细说明

细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4),也称为 CD152(分化簇 152),是一种细胞表面蛋白受体,可与 B7-1 (CD80) 和 B7-2 (CD86) 相互作用,以确保适当的调节性 T 细胞的功能并保护宿主免受自身炎症性疾病的侵害。 抗 CTLA-4 单克隆抗体 (mAb) 在多种临床前模型中显示出强大而广泛的癌症免疫治疗效果 (CITE),并且在临床上既用作单一疗法,也用作与 Nivolumab(抗 PD-1)联合疗法的一部分。 然而,CTLA-4 单一疗法比抗 PD-1/PD-L1 疗法具有更多的免疫疗法相关不良反应 (irAE)。 此外,在接受 Ipilimumab 和 Nivolumab 联合治疗的黑色素瘤患者中,严重 irAE(3 级和 4 级)的发生率达到 55%。 强烈的 irAE 进一步限制了癌症患者的耐受剂量。 尽管如此,与抗 PD-1 药物联合使用可显着提高多种癌症的反应率和患者存活率。 此外,抗 CTLA-4 抗体可在癌症患者中诱导持久的免疫力。 因此,CTLA-4 仍然是一个重要的免疫治疗靶点,但在提高抗 CTLA-4 单克隆抗体的安全性和有效性方面仍存在重大挑战。

ONC-392 是一种针对 CTLA-4 的高选择性人源化单克隆 IgG1-kappa 同种型抗体。 通过在人源化 CTLA-4 小鼠模型中进行体内筛选,鉴定出亲代克隆具有高抗肿瘤功效和低自身免疫毒性。 我们最近证明,ONC-392 在低 pH 值下与 CTLA-4 解离,使其免于溶酶体降解并循环到细胞表面。 我们提供了多个证据来证明 pH 敏感抗体 ONC-392 不仅更安全,而且在 Treg 耗竭和肿瘤排斥方面比对 pH 不敏感的易普利姆玛更有效。 首先,通过在细胞表面保留 CTLA-4,Onc-392 留下更高的配体密度以获得更好的 ADCC。

其次,Onc-392 在肿瘤微环境中的 Treg 耗竭中更有效。 第三,Onc-392 在诱导大肿瘤排斥方面明显更有效。

研究由四个部分组成:

(1) A 部分研究是一项剂量发现快速滴定、ONC-392 作为具有各种组织学的晚期或转移性实体瘤患者的单一药物的 I 期试验。 该试验的目的是确定 ONC-392 单一疗法 (RP2D-M) 的推荐 II 期剂量。 (2) B 部分研究是 ONC-392 与标准剂量 200 mg pembrolizumab 联合用于晚期或转移性实体瘤患者的剂量探索阶段。

(3) C部分由不同的扩展臂组成。

  1. A 组:胰腺癌队列,ONC-392 单一疗法,将招募在一线和二线全身治疗后疾病进展的晚期/转移性胰腺癌患者。
  2. B 组:TNBC 队列,ONC-392单一疗法,将招募在先前的全身治疗(包括检查点抑制剂免疫疗法)后疾病进展的晚期/转移性 TNBC 患者。
  3. C 组:NSCLC Mono Cohort 1,ONC-392单一疗法,将招募具有 EGFR 或 ALK 突变的晚期/转移性 NSCLC 患者,这些患者在先前的全身治疗(包括靶向治疗或检查点抑制剂)后出现疾病进展。
  4. D 组:NSCLC IO 初治队列,ONC-392/Pembrolizumab 联合治疗,将招募初治或抗 PD (L)1 免疫治疗初治和 PD-L1 阳性(PD L1 TPS ≥ 1)的晚期/转移性 NSCLC 癌症患者%)。
  5. E 组:NSCLC IO R/R 队列,ONC-392/Pembrolizumab 联合疗法,将招募既往抗 PD-(L)1 免疫疗法 R/R 的晚期/转移性 NSCLC 癌症患者,无论 PD-L1 状态如何,并且来自 Arm C 或 Arm I 的 ONC-392 单一疗法的疾病进展。
  6. F 组:黑色素瘤 IO 初治队列,ONC-392/Pembrolizumab 联合治疗,将招募初治或检查点抑制剂免疫治疗初治的晚期/转移性黑色素瘤患者。 允许先前的全身化疗或靶向治疗。
  7. G 组:黑色素瘤 IO R/R 队列,ONC-392/Pembrolizumab 联合治疗,将招募抗 PD-(L)1 免疫疗法 R/R 且在 J 组的 ONC-392 单药治疗中取得进展的晚期/转移性黑色素瘤患者.
  8. 第 I 组:NSCLC Mono Cohort 2,ONC-392单一疗法,将招募没有 EGFR 或 ALK 突变的晚期/转移性 NSCLC 患者,这些患者在先前的全身治疗(包括化疗或检查点抑制剂)后出现疾病进展。 患者必须接受抗 PD-(L)1 治疗,单独或联合治疗,作为入组前的最后一次治疗。 允许事先进行抗 CTLA-4 治疗。
  9. K 组:头颈鳞状细胞癌 (HNSCC),ONC-392 单一疗法,将招募晚期/转移性 HNSCC 患者,无论是否为 HPV 阳性,这些患者在接受过包括化疗或检查点抑制剂在内的全身治疗后疾病进展。 患者必须接受抗 PD-(L)1 治疗,单独或联合治疗,作为入组前的最后一次治疗。
  10. L 组:卵巢癌,ONC-392 单一疗法,将招募在先前的全身治疗(包括化疗、靶向治疗或检查点抑制剂)后出现疾病进展的晚期/转移性卵巢癌患者。
  11. M 组:实体瘤,ONC-392 单一疗法,将招募不符合 A-C 或 H-L 组资格的晚期/转移性实体瘤患者,这些患者在先前的全身治疗(包括化疗、靶向治疗或检查点抑制剂)后出现疾病进展。

(4) D 部分是使用 ONC-392 单一疗法治疗复发性和/或转移性腺样囊性癌的 II 期研究。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

914

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

    • New South Wales
      • New Lambton Heights、New South Wales、澳大利亚、2305
        • 招聘中
        • Newcastle Private Hospital
        • 首席研究员:
          • Hiren Mandaliya, MD
    • Queensland
      • Southport、Queensland、澳大利亚、4120
        • 招聘中
        • Tasman Oncology Research
        • 首席研究员:
          • Andrew Hill, MD
    • South Australia
      • Adelaide、South Australia、澳大利亚、5000
        • 招聘中
        • Cancer Research Sa
        • 首席研究员:
          • Rohit Joshi, MD
      • Bedford Park、South Australia、澳大利亚、5042
        • 招聘中
        • Southern Oncology Clinical Research Unit
        • 首席研究员:
          • Ganessan Kitchenadasse, MD
    • Arkansas
      • Springdale、Arkansas、美国、72762
        • 招聘中
        • Highlands Oncology Group
        • 首席研究员:
          • Eric Schaefer
    • California
      • Davis、California、美国、95817
        • 招聘中
        • University of California at Davis
        • 首席研究员:
          • Tianhong Li, MD, PhD
      • Downey、California、美国、90241
        • 招聘中
        • The Oncology Institute of Hope and Innovation
        • 首席研究员:
          • Richy Agajanian, MD
      • Duarte、California、美国、91010
        • 招聘中
        • City of Hope Cancer Center
        • 首席研究员:
          • Lorna Rodriguez, MD
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • 招聘中
        • University of Colorado Hospital
        • 首席研究员:
          • Daniel Bowles, MD
    • Connecticut
      • Farmington、Connecticut、美国、06030
        • 招聘中
        • University of Connecticut Medical Center
        • 首席研究员:
          • Susan Tannenbaum, MD
      • Norwalk、Connecticut、美国、06856
        • 招聘中
        • Nuvance Health
        • 首席研究员:
          • Richard Frank, MD
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20007
        • 招聘中
        • Medstar Georgetown University Hospital
        • 首席研究员:
          • Aiwu He, MD, PhD
    • Florida
      • Atlantis、Florida、美国、33462
        • 招聘中
        • Florida Cancer Specialists
        • 首席研究员:
          • Shaachi Gupta, MD
      • Gainesville、Florida、美国、32610
        • 招聘中
        • University of Florida Health Cancer Center
        • 首席研究员:
          • Thomas George, MD
      • Ocala、Florida、美国、34474
        • 招聘中
        • Ocala Oncology Florida Cancer Affiliates
        • 首席研究员:
          • Rama Balaraman, MD
      • Orlando、Florida、美国、32804
        • 招聘中
        • AdventHealth Cancer Institute
        • 首席研究员:
          • Mark Socinski, MD
      • Pembroke Pines、Florida、美国、33028
        • 招聘中
        • Memorial Cancer Institute
        • 首席研究员:
          • Adriana Milillo-Naraine, MD
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • 招聘中
        • Emory University Winship Cancer Institute
        • 首席研究员:
          • Nicole C Schmitt, MD
        • 首席研究员:
          • Nabil F Saba, MD
    • Kentucky
      • Lexington、Kentucky、美国、40202
        • 招聘中
        • Norton Health
        • 首席研究员:
          • John Hamm, MD
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21204
        • 招聘中
        • Greater Baltimore Medical Center
        • 首席研究员:
          • Mei Tang, MD, PhD
      • Bethesda、Maryland、美国、20817
        • 招聘中
        • The Center for Cancer and Blood Disorders
        • 首席研究员:
          • Mark Goldstein, MD
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • 招聘中
        • Dana Farber Cancer Institute
        • 首席研究员:
          • Glenn Hanna, MD
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • 招聘中
        • Massachusetts General Hospital
        • 首席研究员:
          • Colin Weekes, MD
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
        • 招聘中
        • University of Michigan Medical Center
        • 首席研究员:
          • Ulka Vaishampayan, MD
    • New Jersey
      • Morristown、New Jersey、美国、07960
        • 招聘中
        • Atlantic Healthcare System
        • 首席研究员:
          • Eric Whitman, MD
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • 招聘中
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
        • 首席研究员:
          • Kenneth Yu, MD
        • 首席研究员:
          • Eileen O'Reilly, MD
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45219
        • 招聘中
        • University of Cincinnati Medical Center
        • 首席研究员:
          • Amanda Jackson, MD
      • Columbus、Ohio、美国、43219
        • 招聘中
        • Zangmeister Cancer Center
        • 首席研究员:
          • Sameh Mikhail, MD
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • 招聘中
        • The Ohio State University James Cancer Center
        • 首席研究员:
          • Kai He, MD, PhD
    • Pennsylvania
      • Gettysburg、Pennsylvania、美国、17325
        • 招聘中
        • Pennsylvania Cancer Specialists & Research Institute (Formerly Gettysburg Cancer Center)
        • 首席研究员:
          • Satish Shah, MD
      • Hershey、Pennsylvania、美国、17033
        • 招聘中
        • Penn State Cancer Institute
        • 首席研究员:
          • Patrick Ma, MD
    • South Carolina
      • Greenville、South Carolina、美国、29605
        • 招聘中
        • Prisma Health
        • 首席研究员:
          • Ki Young Chung, MD
    • Tennessee
      • Chattanooga、Tennessee、美国、37404
        • 招聘中
        • Tennessee Oncology Chattanooga Memorial Plaza
        • 首席研究员:
          • Edward Arrowsmith, MD
      • Nashville、Tennessee、美国、37203
        • 招聘中
        • Tennessee Oncology - Nashville
        • 首席研究员:
          • Meredith McKean, MD
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • 招聘中
        • Houston Methodist Cancer Center
        • 首席研究员:
          • Jenny Chang, MD
      • Houston、Texas、美国、77030
        • 招聘中
        • Oncology Consultants
        • 首席研究员:
          • Julio Peguero, MD
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84112
        • 招聘中
        • University of Utah Huntsman Cancer Institute
        • 首席研究员:
          • Siwen Hu-Lieskovan, MD, PhD
    • Virginia
      • Fairfax、Virginia、美国、22031
        • 招聘中
        • NEXT/Virginia Cancer Specialists
        • 首席研究员:
          • Alexander Spira, MD
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98109
        • 招聘中
        • University of Washington / Fred Hutchinson Cancer Center
        • 首席研究员:
          • Cristina P Rodriguez, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

描述

纳入标准:

  1. .患者必须具有 NSCLC 或任何其他类型的癌或肉瘤、进行性转移性疾病或不适合局部治疗的进行性局部晚期疾病的组织学或细胞学诊断。

    1. 在 ONC-392 单一疗法的 A 部分 I 期剂量递增研究中,患有任何组织学的晚期/转移性实体瘤的患者都有资格参与。

      请注意:本研究主要关注的肿瘤类型是恶性黑色素瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌、任何类型的肉瘤。

    2. 在 ONC-392 加 pembrolizumab 组合的 B 部分剂量发现中,派姆单抗已被批准作为护理标准的任何组织学的晚期/转移性实体瘤患者都有资格参与。
    3. 在 C 部分,患有胰腺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、卵巢癌和其他实体瘤的患者符合条件。
    4. 在 D 部分,12 个月内疾病进展的复发性和/或转移性腺样囊性癌患者符合条件。
    5. 患者必须具有 RECIST V1.1 可测量疾病:
  2. 患者是男性或女性,并且在签署知情同意书之日年满 18 岁。
  3. 患者在 ECOG 体能量表上的体能状态必须为 0 或 1
  4. 患者必须具有足够的器官功能,如以下实验室值所示:

    血液学:中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1,500 /mcL;血小板a ≥100,000 / mcL;血红蛋白≥9 g/dL或≥5.6 mmol/L-无条件;肾脏:血清肌酐≤1.5 X 正常上限 (ULN);肝脏:血清总胆红素≤1.5 X ULN;或 对于总胆红素水平 >1.5 ULN 的患者,直接胆红素 ≤ ULN; AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 X ULN,或对于活动性肝转移患者≤5 X ULN 凝血:国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5×ULN

  5. 患者通过书面知情同意自愿同意参与。
  6. 有生育能力的女性患者尿液或血清妊娠试验呈阴性。
  7. 女性和男性患者必须同意从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 90 天内使用适当的避孕方法。

排除标准:

符合以下任何一项标准的患者不符合参加本研究的资格:

  1. 由于癌症治疗而未从 AE 恢复到 CTCAE ≤ 1 的患者。 癌症治疗药物(如化疗、放疗或靶向治疗)的洗脱期为21天,抗体药物为28天。
  2. 目前正在参加研究药物或设备临床试验的患者。
  3. 接受剂量 >10 mg/天的慢性全身性类固醇治疗的患者
  4. 有活动性症状性脑转移或软脑膜转移的患者。
  5. 在给予 ONC-392 或联合 ONC-392 和 Pembrolizumab 之前 14 天内患有需要全身 IV 治疗的活动性感染的患者。
  6. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据的患者可能会混淆研究结果,干扰患者在整个研究期间的参与,或不符合患者的最佳利益参加,在治疗研究者的意见。
  7. 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病的患者,这些疾病会干扰对试验要求的合作。
  8. 怀孕或哺乳期患者。
  9. 对于 B 部分和 C 部分 D 至 G 组,被认为不适合 Pembrolizumab 的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:非随机化
  • 介入模型:顺序分配
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:ONC-392 作为单一药物治疗

A 部分研究将测试 ONC-392 静脉内 (IV) 输注至五个预定剂量水平,从 0.1 mg/kg 到 10 mg/kg ONC-392 每 21 天(Q3W)作为单一疗法。 A 部分研究将确定最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的单药治疗 2 期剂量 (RP2D-M)。

在 C 部分,A-C 组,I-N 单药治疗扩展队列将进一步评估 ONC-392 在不同剂量水平下作为单药治疗胰腺癌、三阴性乳腺癌、具有驱动突变的非小细胞肺癌、PD-1 耐药的安全性和有效性非小细胞肺癌、PD-1耐药黑色素瘤、头颈癌、卵巢癌、肾细胞癌等实体瘤。

D 部分是关于复发和/或转移性腺样囊性癌的 II 期研究。

ONC-392 将通过静脉输注给药,每 21 天一次(Q3W)。 在 C 部分 Arm M 和 D 部分中,ONC-392 将获得 Q4W。
其他名称:
  • OncoC4, Inc. 生产的人源化抗 CTLA4 IgG1 单克隆抗体。
实验性的:ONC-392 与 pembrolizumab 联合使用

B1 部分研究将测试 ONC-392 静脉内 (IV) 输注 Q3W 与固定剂量的 pembrolizumab 的组合。 派姆单抗的剂量将固定为 200 毫克/周期,每 21 天 (Q3W) 给药一次。

对于 ONC-392 和 200mg 的 pembrolizumab,B1 部分将从低于 RP2D-M 剂量的一个水平开始。 当在 6 名患者入组前发生 2 次 DLT 时,ONC-392 剂量将降低至下一个剂量水平,直到≤ 1/6 接受该剂量治疗的患者发生 DLT。 该剂量水平将指定为 RP2D-C。

在 C 部分,扩展队列 D 至 G 组将评估不同剂量水平的 ONC-392 和 Pembrolizumab 联合疗法在非小细胞肺癌和转移性黑色素瘤中的安全性和有效性。

ONC-392 将通过静脉输注给药,每 21 天一次(Q3W)。 在 C 部分 Arm M 和 D 部分中,ONC-392 将获得 Q4W。
其他名称:
  • OncoC4, Inc. 生产的人源化抗 CTLA4 IgG1 单克隆抗体。
Pembrolizumab 将以 200 mg/周期进行静脉内 (IV) 输注,每 21 天一次 (Q3W)。
其他名称:
  • 可瑞达
  • MK3475

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
单一疗法的剂量限制性毒性 (DLT)
大体时间:21天
在研究药物 ONC-392 给药的第一个周期期间具有剂量限制性毒性的受试者人数。
21天
单一疗法的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间:21天
研究药物 ONC-392 的剂量水平使六分之二的受试者具有剂量限制性毒性。
21天
建议的 II 期剂量 (RP2D)
大体时间:21天
研究药物 ONC-392 的剂量水平低于 MTD 一个水平,或低于 MTD 且在方案中预先指定的中间剂量水平。 该剂量水平将是单一疗法的 RP2D。
21天
根据 CTCAE v5.0 的治疗相关不良事件 (TRAE) 发生率
大体时间:一年
安全概况将作为表格 TRAE 呈现。
一年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
研究药物 ONC-392 在单一疗法中的血清半衰期。
大体时间:12周
确定治疗期间不同时间点采集的血清样本中的药物浓度,以计算药物半衰期。
12周
研究药物 ONC-392 与 Pembrolizumab 联合治疗的血清半衰期。
大体时间:12周
确定治疗期间不同时间点采集的血清样本中的药物浓度,以计算药物半衰期。
12周
客观缓解率 (ORR)
大体时间:1年
根据RECIST v1.1确定客观缓解率。
1年
无进展生存期 (PFS)
大体时间:1年
根据 RECIST 1.1 和 iRECIST 确定无进展生存期。
1年
总生存期(OS)
大体时间:1年
确定总生存期。
1年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

调查人员

  • 首席研究员:Tianhong Li, MD、University of California, Davis

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年9月16日

初级完成 (估计的)

2024年6月30日

研究完成 (估计的)

2024年12月31日

研究注册日期

首次提交

2019年10月24日

首先提交符合 QC 标准的

2019年10月24日

首次发布 (实际的)

2019年10月28日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2024年1月15日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年1月12日

最后验证

2024年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)?

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索,没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求,请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改,我们的网站上也会自动更新.

ONC-392的临床试验

3
订阅