Estudio de insuficiencia hepática KD025 con función hepática normal y sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática

Criterios de inclusión:

Para todas las materias:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. Hombres o mujeres, de cualquier raza, entre 18 y 75 años de edad, inclusive.
2. Índice de masa corporal entre 18,0 y 38,0 kg/m^2, inclusive.
3. Mujeres en edad fértil definidas como estériles permanentes (es decir, debido a histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral) o posmenopáusicas (definidas como mujeres de al menos 45 años de edad con al menos 12 meses posteriores al cese de la menstruación sin un tratamiento médico alternativo). causa, incluso con un nivel de hormona estimulante del folículo ≤40 mIU/mL, a menos que esté en terapia de reemplazo hormonal).
4. Los hombres aceptarán usar métodos anticonceptivos
5. Los sujetos masculinos no deben donar esperma desde el Check-in (Día -1) hasta 90 días después de la visita de Seguimiento.

6. Capaz de comprender y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado y cumplir con las restricciones del estudio.

   Solo para sujetos con función hepática normal:

7. En buen estado de salud, determinado por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en el historial médico, PE, ECG de 12 derivaciones, mediciones de signos vitales y evaluaciones de laboratorio clínico en la selección y el registro (Día -1), según lo evaluado por el investigador (o la persona designada) .

8. Emparejado con sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en sexo, edad (±10 años) e índice de masa corporal (±20%).

   Solo para sujetos con insuficiencia hepática:

9. Enfermedad hepática crónica estable documentada (clase Child-Pugh A [leve], B [moderada] o C [grave] en la selección); diagnóstico de insuficiencia hepática por enfermedad del parénquima hepático. Si la Clase Child-Pugh de un sujeto difiere entre la Evaluación y el Registro, la Clase Child-Pugh documentada en la Evaluación se utilizará para la inscripción. Esto excluirá la cirrosis hepática biliar u otras causas de insuficiencia hepática no relacionadas con el trastorno del parénquima.:

   • 'Documentado' se define por al menos 1 de los siguientes: historial médico, PE, ultrasonido hepático, tomografía axial computarizada, resonancia magnética y/o biopsia hepática.
   • 'Crónico' se define como >6 meses.
   • "Estable" se define como ningún cambio clínicamente significativo en el estado de la enfermedad en los últimos 3 meses (90 días), según lo documentado por el historial médico reciente del sujeto (p. ej., sin empeoramiento de los signos clínicos de insuficiencia hepática, o sin empeoramiento de la bilirrubina total o tiempo de protrombina en más del 50%).
10. Los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave pueden tener hallazgos médicos consistentes con su disfunción hepática según lo determinado por el historial médico, PE, ECG de 12 derivaciones, mediciones de signos vitales y evaluaciones de laboratorio clínico en la selección y el registro (Día -1 ), según lo evaluado por el Investigador (o su designado).
11. Evaluaciones de laboratorio clínico anormales no hepáticas que no sean clínicamente relevantes, según lo juzgado por el investigador (o su designado) y el monitor médico de Covance.
12. Actualmente en un régimen de medicamentos estable, definido como no comenzar nuevos medicamentos o cambiar las dosis de los medicamentos dentro de los 30 días posteriores a la administración del fármaco del estudio (Día 1). Los medicamentos concomitantes administrados dentro de los 30 días anteriores a la administración de KD025 (día 1) deben ser aprobados por el investigador (o su designado), el patrocinador y el monitor médico de Covance.
13. La anemia secundaria a enfermedad hepática será aceptable, si la hemoglobina >9 g/dL y los síntomas de anemia no son clínicamente significativos según lo juzgado por el investigador (o la persona designada) y el monitor médico de Covance.
14. Recuento de plaquetas ≥35 × 10^9 plaquetas/L.

15. Se pueden incluir sujetos con diabetes mellitus, siempre que los sujetos tengan:

    1. Valores de hemoglobina glicosilada A1c ≤9,5 % en la selección. El monitor médico de Covance puede permitir sujetos con valores fuera de este rango según el caso.
    2. Valores de glucosa en sangre ≤240 mg/dl en la selección y el registro (día -1) mientras tomaban la medicación normal para la diabetes de los sujetos.

Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

Para todas las materias:

1. Antecedentes significativos o manifestación clínica de cualquier trastorno metabólico, alérgico, dermatológico, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratorio, endocrino o psiquiátrico, según lo determine el investigador (o su designado).
2. Antecedentes de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativas a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo apruebe el investigador (o su designado).
3. Historial de cirugía o resección estomacal o intestinal que podría alterar potencialmente la absorción y/o excreción de medicamentos administrados por vía oral (se permitirán apendicectomía y reparación de hernia sin complicaciones).
4. Anomalía clínicamente significativa en el examen físico, según lo determine el investigador (o su designado).
5. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento que se sepa que es un inhibidor o inductor moderado o fuerte de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la dosificación, a menos que el investigador (o su designado) lo considere aceptable en consulta con el monitor médico de Covance.
6. Usar o tener la intención de usar cualquier inhibidor de la bomba de protones o antagonista H2 dentro de los 14 días anteriores a la dosificación, a menos que el investigador (o la persona designada) lo considere aceptable en consulta con el monitor médico de Covance.
7. Usar o tener la intención de usar preparaciones fitoterapéuticas/herbales/derivadas de plantas dentro de los 7 días anteriores al Registro (Día -1), a menos que el Investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.
8. Historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos dentro de los 2 años anteriores al Check-in.
9. Consumo de alcohol de >21 unidades por semana para hombres y >14 unidades para mujeres. Una unidad de alcohol equivale a 12 oz (360 mL) de cerveza, 1½ oz (45 mL) de licor o 5 oz (150 mL) de vino.
10. Prueba de detección de drogas en orina positiva en la selección y/o registro (día -1) que no se explica de otro modo por la medicación concomitante permitida o resultado positivo en la prueba de alcohol en el registro (día -1). Se puede realizar una prueba de alcohol en aliento o en orina de acuerdo con la práctica estándar de cada CRU.
11. Prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana.
12. Participación en un estudio clínico que involucre la administración de un fármaco en investigación (nueva entidad química) en los últimos 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) del fármaco en investigación, antes de la dosificación.
13. Ingestión de alimentos o bebidas que contengan semillas de amapola, naranja amarga o pomelo dentro de los 7 días anteriores al Check-in (Día -1).
14. Recepción de hemoderivados en los 2 meses anteriores al Check-in.
15. Donación de sangre de 3 meses antes de la Selección, plasma de 2 semanas antes de la Selección o plaquetas de 6 semanas antes de la Selección.
16. Mal acceso venoso periférico.
17. Haber completado o retirado previamente de este estudio o cualquier otro estudio que investigue KD025, y haber recibido previamente KD025.

18. Sujetos que, en opinión del Investigador (o designado) no deberían participar en este estudio.

    Solo para sujetos con función hepática normal:

19. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando el método de Fridericia (QTcF) >450 ms confirmado por medición repetida.

20. Evidencia de síndrome hepatorrenal y/o rango estimado de depuración de creatinina

    Para sujetos masculinos: ([1,23 × {140-edad} × {peso en kg})])/(creatinina sérica en μmol/L) Para sujetos femeninos: ([1,04 × {140-edad} × {peso en kg} )])/(creatinina sérica en μmol/L)

21. Disfunción ventricular o antecedentes de factores de riesgo de Torsade de Pointes (p. ej., síncope inexplicable, síndrome de QT largo conocido, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía). Los sujetos serán excluidos si hay antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
22. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto recetado que no sea la terapia de reemplazo hormonal, dentro de los 14 días anteriores a la dosificación, a menos que el investigador (o su designado) lo considere aceptable.
23. Usar o tener la intención de usar medicamentos/productos de liberación lenta que se considera que aún están activos dentro de los 14 días anteriores al Registro, a menos que el Investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.
24. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto sin receta, incluidas vitaminas y minerales, dentro de los 7 días anteriores al Check-in, a menos que el Investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.
25. Panel de hepatitis positivo. Los sujetos cuyos resultados sean compatibles con la inmunización previa pueden incluirse a discreción del Investigador.
26. Valores de laboratorio anormales clínicamente significativos (química clínica, hematología, coagulación y análisis de orina), según lo determine el investigador (o su designado).
27. Antecedentes significativos o manifestación clínica de trastorno hepático, según lo determine el investigador (o su designado).
28. Antecedentes o presencia de enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por cualquier desviación clínicamente significativa de los rangos de referencia normales en las pruebas de función hepática, a menos que lo apruebe el investigador (o la persona designada).

29. Uso de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 3 meses anteriores al Check-in (Día -1), o prueba de continina positiva en el Screening o Check-in.

    Solo para sujetos con insuficiencia hepática:

30. QTcF >450 ms (para insuficiencia hepática leve y moderada) o >470 ms (para insuficiencia hepática grave), confirmado por medición repetida
31. Evidencia de síndrome hepatorrenal y/o rango estimado de depuración de creatinina

32. Historial de diagnóstico actual de enfermedad cardíaca no controlada o significativa que indique un riesgo significativo de seguridad para participar en el estudio, incluido cualquiera de los siguientes:

    1. Infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses posteriores al check-in)
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association
    3. Angina inestable (dentro de los 6 meses posteriores al check-in)
    4. Arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos)
    5. Hipertensión no controlada
    6. síncope inexplicable
33. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto recetado dentro de los 14 días posteriores a la administración del medicamento del estudio, con la excepción del régimen de medicamentos estable, según lo aprobado por el investigador (o su designado), el patrocinador y el monitor médico de Covance; ver Criterio de Inclusión #12; y terapia de reemplazo hormonal prescrita
34. Valores fuera del rango normal para las pruebas de función hepática que no son consistentes con su condición hepática, según lo determine el Investigador (o la persona designada).
35. Hallazgos anormales de EP, signos vitales y/o ECG clínicamente significativos que no son consistentes con su grado de disfunción hepática, según lo determine el investigador (o su designado).
36. Antecedentes recientes o el tratamiento de hemorragia esofágica (dentro de los últimos 180 días de la selección), a menos que tenga una banda. Si está anillado, no debe haber ocurrido dentro de los 90 días posteriores a la selección.
37. Presencia de un shunt portosistémico.
38. Historial reciente de paracentesis dentro de los 30 días anteriores al Check-in (Día -1).
39. Trasplante de órgano en funcionamiento actual o en espera de trasplante de órgano.
40. Evidencia de ascitis severa.
41. Síntomas actuales o antecedentes recientes de encefalopatía hepática (grado 2 o superior) dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
42. Fumar más de 10 cigarrillos, o usar productos equivalentes que contengan tabaco o nicotina, por día o incapacidad para abstenerse de fumar 2 horas antes de la dosis hasta 4 horas después de la dosis.