KD025 Estudo de Insuficiência Hepática com Função Hepática Normal e Indivíduos com Vários Graus de Insuficiência Hepática

Critério de inclusão:

Para todos os assuntos:

Os indivíduos devem satisfazer todos os critérios a seguir na visita de triagem, salvo indicação em contrário:

1. Homens ou mulheres, de qualquer raça, entre 18 e 75 anos, inclusive.
2. Índice de massa corporal entre 18,0 e 38,0 kg/m^2, inclusive.
3. Mulheres sem potencial para engravidar definidas como permanentemente estéreis (ou seja, devido a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou pós-menopáusicas (definidas como mulheres com pelo menos 45 anos de idade com pelo menos 12 meses após a interrupção da menstruação sem uma alternativa médica causa, mesmo com nível de hormônio folículo-estimulante ≤40 mIU/mL, a menos que em terapia de reposição hormonal).
4. Os homens concordarão em usar métodos contraceptivos
5. Indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma do Check-in (Dia -1) até 90 dias após a visita de Acompanhamento.

6. Capaz de compreender e disposto a assinar um formulário de consentimento informado e cumprir as restrições do estudo.

   Apenas para indivíduos com função hepática normal:

7. Com boa saúde, determinado por nenhum achado clinicamente significativo do histórico médico, EP, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas na Triagem e Check-in (Dia -1), conforme avaliado pelo Investigador (ou designado) .

8. Correspondido a indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave em sexo, idade (±10 anos) e índice de massa corporal (±20%).

   Somente para Indivíduos com Insuficiência Hepática:

9. Doença hepática crônica estável documentada (Child-Pugh Classe A [leve], B [moderada] ou C [grave] na Triagem); diagnóstico de insuficiência hepática devido a doença hepática parenquimatosa. Se a classe Child-Pugh de uma disciplina diferir entre a triagem e o check-in, a classe Child-Pugh documentada na triagem será utilizada para inscrição. Isso excluirá a cirrose hepática biliar ou outras causas de insuficiência hepática não relacionadas ao distúrbio do parênquima.:

   • 'Documentado' é definido por pelo menos 1 dos seguintes: histórico médico, EP, ultrassonografia hepática, tomografia axial computadorizada, ressonância magnética e/ou biópsia hepática.
   • 'Crônico' é definido como > 6 meses.
   • 'Estável' é definido como nenhuma alteração clinicamente significativa no estado da doença nos últimos 3 meses (90 dias), conforme documentado pelo histórico médico recente do indivíduo (por exemplo, sem piora dos sinais clínicos de insuficiência hepática ou sem piora da bilirrubina total ou tempo de protrombina em mais de 50%).
10. Indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave podem apresentar achados médicos consistentes com sua disfunção hepática, conforme determinado pelo histórico médico, EP, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas na Triagem e Check-in (Dia -1 ), conforme avaliado pelo Investigador (ou pessoa designada).
11. Avaliações laboratoriais clínicas anormais não hepáticas não clinicamente relevantes, conforme julgado pelo investigador (ou designado) e pelo Covance Medical Monitor.
12. Atualmente em um regime de medicação estável, definido como não iniciar novo(s) medicamento(s) ou alterar a(s) dose(s) do medicamento dentro de 30 dias após a administração do medicamento em estudo (Dia 1). Medicamentos concomitantes administrados dentro de 30 dias antes da administração de KD025 (Dia 1) devem ser aprovados pelo Investigador (ou pessoa designada), Patrocinador e Covance Medical Monitor.
13. A anemia secundária à doença hepática será aceitável se a hemoglobina > 9 g/dL e os sintomas de anemia não forem clinicamente significativos, conforme julgado pelo investigador (ou designado) e pelo Covance Medical Monitor.
14. Contagem de plaquetas ≥35 × 10^9 plaquetas/L.

15. Indivíduos com diabetes mellitus podem ser incluídos, desde que tenham:

    1. Valores de hemoglobina glicosilada A1c ≤9,5% na triagem. Indivíduos com valores fora desse intervalo podem ser permitidos pelo Covance Medical Monitor caso a caso.
    2. Valores de glicose no sangue ≤240 mg/dL na Triagem e Check-in (Dia -1) durante a medicação normal para diabetes dos indivíduos.

Critério de exclusão:

Os indivíduos serão excluídos do estudo se satisfizerem qualquer um dos seguintes critérios na visita de triagem, salvo indicação em contrário:

Para todos os assuntos:

1. Histórico significativo ou manifestação clínica de qualquer distúrbio metabólico, alérgico, dermatológico, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratório, endócrino ou psiquiátrico, conforme determinado pelo Investigador (ou pessoa designada).
2. Histórico de hipersensibilidade significativa, intolerância ou alergia a qualquer composto de medicamento, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo Investigador (ou pessoa designada).
3. História de cirurgia ou ressecção estomacal ou intestinal que potencialmente alteraria a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral (apendicectomia não complicada e reparo de hérnia serão permitidos).
4. Anormalidade clinicamente significativa no exame físico, conforme determinado pelo investigador (ou pessoa designada).
5. Use ou pretenda usar quaisquer medicamentos conhecidos como inibidores ou indutores moderados ou fortes de CYP3A4 dentro de 14 dias antes da dosagem, a menos que seja considerado aceitável pelo investigador (ou designado) em consulta com o Covance Medical Monitor.
6. Use ou pretenda usar quaisquer inibidores da bomba de prótons ou antagonistas H2 dentro de 14 dias antes da dosagem, a menos que seja considerado aceitável pelo investigador (ou designado) em consulta com o Covance Medical Monitor.
7. Usar ou pretender usar quaisquer preparações fitoterápicas/ervas/derivadas de plantas dentro de 7 dias antes do Check-in (Dia -1), a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador (ou designado).
8. Histórico de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos nos 2 anos anteriores ao check-in.
9. Consumo de álcool > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças (360 mL) de cerveja, 1 ½ oz (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho.
10. Triagem positiva de drogas na urina na Triagem e/ou Check-in (Dia -1) que não seja explicada de outra forma por medicação concomitante permitida ou resultado positivo do teste de álcool no Check-in (Dia -1). Um teste de álcool no ar expirado ou na urina pode ser realizado de acordo com a prática padrão de cada CRU.
11. Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana.
12. Participação em um estudo clínico envolvendo a administração de um medicamento experimental (nova entidade química) nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) do medicamento experimental, antes da dosagem.
13. Ingestão de alimentos ou bebidas contendo semente de papoula, laranja de Sevilha ou toranja nos 7 dias anteriores ao Check-in (Dia -1).
14. Recebimento de hemoderivados até 2 meses antes do Check-in.
15. Doação de sangue de 3 meses antes da triagem, plasma de 2 semanas antes da triagem ou plaquetas de 6 semanas antes da triagem.
16. Acesso venoso periférico deficiente.
17. Já concluiu ou desistiu deste estudo ou de qualquer outro estudo que investigue o KD025 e recebeu o KD025 anteriormente.

18. Indivíduos que, na opinião do Investigador (ou pessoa designada), não devem participar deste estudo.

    Apenas para indivíduos com função hepática normal:

19. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) >450 ms confirmado por medição repetida.

20. Evidência de síndrome hepatorrenal e/ou intervalo estimado de depuração de creatinina

    Para indivíduos do sexo masculino: ([1,23 × {140 anos} × {peso em kg})])/(creatinina sérica em μmol/L) Para indivíduos do sexo feminino: ([1,04 × {140 anos} × {peso em kg} )])/(creatinina sérica em μmol/L)

21. Disfunção ventricular ou história de fatores de risco para Torsade de Pointes (por exemplo, síncope inexplicável, conhecida síndrome do QT longo, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia). Os indivíduos serão excluídos se houver histórico familiar de síndrome do QT longo.
22. Use ou pretenda usar quaisquer medicamentos/produtos prescritos que não sejam terapia de reposição hormonal, dentro de 14 dias antes da dosagem, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador (ou pessoa designada).
23. Usar ou pretender usar medicamentos/produtos de liberação lenta considerados ainda ativos dentro de 14 dias antes do Check-in, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador (ou pessoa designada).
24. Use ou pretenda usar quaisquer medicamentos/produtos sem receita, incluindo vitaminas e minerais dentro de 7 dias antes do Check-in, a menos que seja considerado aceitável pelo Investigador (ou pessoa designada).
25. Painel de hepatite positivo. Indivíduos cujos resultados são compatíveis com imunização anterior podem ser incluídos a critério do Investigador.
26. Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos (química clínica, hematologia, coagulação e urinálise), conforme determinado pelo investigador (ou pessoa designada).
27. Histórico significativo ou manifestação clínica de distúrbio hepático, conforme determinado pelo Investigador (ou pessoa designada).
28. Histórico ou presença de doença hepática ou lesão hepática, conforme indicado por quaisquer desvios clinicamente significativos dos intervalos de referência normais nos testes de função hepática, a menos que aprovado pelo Investigador (ou pessoa designada).

29. Uso de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 3 meses antes do Check-in (Dia -1), ou teste de continina positivo na Triagem ou Check-in.

    Somente para Indivíduos com Insuficiência Hepática:

30. QTcF >450 ms (para insuficiência hepática leve e moderada) ou >470 ms (para insuficiência hepática grave), confirmado por medição repetida
31. Evidência de síndrome hepatorrenal e/ou intervalo estimado de depuração de creatinina

32. Histórico de diagnóstico atual de doença cardíaca não controlada ou significativa, indicando risco significativo de segurança para participação no estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses do Check-in)
    2. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association
    3. Angina instável (dentro de 6 meses do Check-in)
    4. Arritmias cardíacas clinicamente significativas (sintomáticas) (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau sem marca-passo
    5. hipertensão descontrolada
    6. Síncope inexplicável
33. Usar ou pretender usar quaisquer medicamentos/produtos prescritos dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo, com exceção do regime de medicação estável, conforme aprovado pelo Investigador (ou designado), Patrocinador e Covance Medical Monitor; consulte o Critério de inclusão nº 12; e terapia de reposição hormonal prescrita
34. Valores fora do intervalo normal para testes de função hepática que não são consistentes com sua condição hepática, conforme determinado pelo Investigador (ou pessoa designada).
35. PE anormal clinicamente significativa, sinais vitais e/ou achados de ECG que não são consistentes com seu grau de disfunção hepática, conforme determinado pelo investigador (ou pessoa designada).
36. História recente ou tratamento de sangramento esofágico (nos últimos 180 dias de triagem), a menos que tenha banda. Se bandado, não deve ter ocorrido dentro de 90 dias da Triagem.
37. Presença de shunt portossistêmico.
38. História recente de paracentese nos 30 dias anteriores ao Check-in (Dia -1).
39. Transplante de órgão em funcionamento atual ou aguardando transplante de órgão.
40. Evidência de ascite grave.
41. Sintomas atuais ou história recente de encefalopatia hepática (grau 2 ou superior) dentro de 3 meses antes da triagem.
42. Fumar mais de 10 cigarros ou usar tabaco equivalente ou produtos contendo nicotina por dia ou incapacidade de abster-se do uso de tabaco 2 horas antes da dose até 4 horas após a dose.