KD025 Étude sur l'insuffisance hépatique avec une fonction hépatique normale et des sujets présentant divers degrés d'insuffisance hépatique

Critère d'intégration:

Pour tous les sujets :

Les sujets doivent satisfaire à tous les critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

1. Hommes ou femmes, de toute race, âgés de 18 à 75 ans inclus.
2. Indice de masse corporelle entre 18,0 et 38,0 kg/m^2, inclus.
3. Femmes en âge de procréer définies comme définitivement stériles (c'est-à-dire en raison d'une hystérectomie, d'une salpingectomie bilatérale ou d'une ovariectomie bilatérale) ou ménopausées (définies comme des femmes âgées d'au moins 45 ans avec au moins 12 mois après l'arrêt des règles sans alternative médicale cause, même avec un taux d'hormone folliculo-stimulante ≤ 40 mUI/mL, sauf sous traitement hormonal substitutif).
4. Les hommes accepteront d'utiliser la contraception
5. Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme à partir de l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 90 jours après la visite de suivi.

6. Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé et à respecter les restrictions de l'étude.

   Pour les sujets ayant une fonction hépatique normale uniquement :

7. En bonne santé, déterminée par l'absence de résultats cliniquement significatifs d'antécédents médicaux, d'EP, d'ECG à 12 dérivations, de mesures des signes vitaux et d'évaluations de laboratoire clinique lors du dépistage et de l'enregistrement (jour -1), tel qu'évalué par l'investigateur (ou la personne désignée) .

8. Apparié à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon le sexe, l'âge (± 10 ans) et l'indice de masse corporelle (± 20 %).

   Pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique uniquement :

9. Maladie hépatique chronique stable documentée (classe Child-Pugh A [légère], B [modérée] ou C [sévère] lors du dépistage ); diagnostic d'insuffisance hépatique due à une maladie hépatique parenchymateuse. Si la classe Child-Pugh d'un sujet diffère entre la sélection et l'enregistrement, la classe Child-Pugh documentée lors de la sélection sera utilisée pour l'inscription. Cela exclura la cirrhose biliaire du foie ou d'autres causes d'insuffisance hépatique non liées à un trouble parenchymateux :

   • "Documenté" est défini par au moins 1 des éléments suivants : antécédents médicaux, EP, échographie hépatique, tomodensitométrie axiale, imagerie par résonance magnétique et/ou biopsie du foie.
   • « Chronique » est défini comme > 6 mois.
   • « Stable » est défini comme aucun changement cliniquement significatif de l'état de la maladie au cours des 3 derniers mois (90 jours), tel que documenté par les antécédents médicaux récents du sujet (p. ex., aucune aggravation des signes cliniques d'insuffisance hépatique, ou aucune aggravation de la bilirubine totale ou temps de prothrombine de plus de 50 %).
10. Les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère peuvent avoir des résultats médicaux compatibles avec leur dysfonctionnement hépatique, tels que déterminés par les antécédents médicaux, l'EP, l'ECG à 12 dérivations, les mesures des signes vitaux et les évaluations de laboratoire clinique lors du dépistage et de l'enregistrement (Jour -1 ), tel qu'évalué par l'enquêteur (ou la personne désignée).
11. Évaluations de laboratoire clinique anormales non hépatiques non pertinentes sur le plan clinique, à en juger par l'investigateur (ou la personne désignée) et le moniteur médical Covance.
12. Actuellement sur un régime médicamenteux stable, défini comme ne pas commencer de nouveaux médicaments ou changer de dose de médicament dans les 30 jours suivant l'administration du médicament à l'étude (Jour 1). Les médicaments concomitants administrés dans les 30 jours précédant l'administration de KD025 (Jour 1) doivent être approuvés par l'investigateur (ou la personne désignée), le sponsor et le moniteur médical Covance.
13. L'anémie secondaire à une maladie hépatique sera acceptable si le taux d'hémoglobine > 9 g/dL et les symptômes d'anémie ne sont pas cliniquement significatifs, à en juger par l'investigateur (ou la personne désignée) et le moniteur médical Covance.
14. Numération plaquettaire ≥35 × 10^9 plaquettes/L.

15. Les sujets atteints de diabète sucré peuvent être inclus, à condition que les sujets aient :

    1. Valeurs d'hémoglobine glycosylée A1c ≤ 9,5 % lors du dépistage. Les sujets avec des valeurs en dehors de cette plage peuvent être autorisés par le moniteur médical Covance au cas par cas.
    2. Valeurs de glycémie ≤ 240 mg/dL lors du dépistage et de l'enregistrement (jour -1) pendant le traitement normal du diabète par les sujets.

Critère d'exclusion:

Les sujets seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

Pour tous les sujets :

1. Antécédents significatifs ou manifestation clinique de tout trouble métabolique, allergique, dermatologique, rénal, hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, neurologique, respiratoire, endocrinien ou psychiatrique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
2. Antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation de l'investigateur (ou de la personne désignée).
3. Antécédents de chirurgie ou de résection de l'estomac ou de l'intestin susceptibles d'altérer l'absorption et/ou l'excrétion de médicaments administrés par voie orale (une appendicectomie et une réparation de hernie non compliquées seront autorisées).
4. Anomalie cliniquement significative de l'examen physique, telle que déterminée par l'investigateur (ou la personne désignée).
5. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant l'administration, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée) en consultation avec le moniteur médical Covance.
6. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes H2 dans les 14 jours précédant l'administration, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée) en consultation avec le moniteur médical Covance.
7. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des préparations phytothérapeutiques / à base de plantes / dérivées de plantes dans les 7 jours précédant l'enregistrement (jour -1), sauf si cela est jugé acceptable par l'enquêteur (ou la personne désignée).
8. Antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues / produits chimiques dans les 2 ans précédant l'enregistrement.
9. Consommation d'alcool > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à 12 oz (360 ml) de bière, 1½ oz (45 ml) d'alcool ou 5 oz (150 ml) de vin.
10. Dépistage positif de drogue dans l'urine lors du dépistage et/ou de l'enregistrement (jour -1) qui n'est pas autrement expliqué par des médicaments concomitants autorisés ou un résultat positif au test d'alcoolémie lors de l'enregistrement (jour -1). Un test d'alcoolémie ou d'urine peut être effectué conformément à la pratique standard de chaque CRU.
11. Test positif du virus de l'immunodéficience humaine.
12. Participation à une étude clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) au cours des 30 derniers jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) du médicament expérimental, avant l'administration.
13. Ingestion d'aliments ou de boissons contenant des graines de pavot, de l'orange de Séville ou du pamplemousse dans les 7 jours précédant l'enregistrement (Jour -1).
14. Réception des produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement.
15. Don de sang à partir de 3 mois avant le dépistage, de plasma à partir de 2 semaines avant le dépistage ou de plaquettes à partir de 6 semaines avant le dépistage.
16. Mauvais accès veineux périphérique.
17. Avoir déjà terminé ou abandonné cette étude ou toute autre étude portant sur KD025, et avoir déjà reçu KD025.

18. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur (ou de la personne désignée) ne devraient pas participer à cette étude.

    Pour les sujets ayant une fonction hépatique normale uniquement :

19. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 ms confirmé par une mesure répétée.

20. Preuve de syndrome hépatorénal et/ou plage estimée de clairance de la créatinine

    Pour les sujets masculins : ([1,23 × {140-âge} × {poids en kg})])/(créatinine sérique en μmol/L) Pour les sujets féminins : ([1,04 × {140-âge} × {poids en kg} )])/(créatinine sérique en μmol/L)

21. Dysfonction ventriculaire ou antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (par exemple, syncope inexpliquée, syndrome du QT long connu, insuffisance cardiaque et cardiomyopathie). Les sujets seront exclus s'il existe des antécédents familiaux de syndrome du QT long.
22. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits sur ordonnance autres que l'hormonothérapie substitutive, dans les 14 jours précédant l'administration, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).
23. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits à libération lente considérés comme toujours actifs dans les 14 jours précédant l'enregistrement, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).
24. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits en vente libre, y compris des vitamines et des minéraux, dans les 7 jours précédant l'enregistrement, sauf si cela est jugé acceptable par l'enquêteur (ou la personne désignée).
25. Panel hépatite positif. Les sujets dont les résultats sont compatibles avec une immunisation antérieure peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur.
26. Valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives (chimie clinique, hématologie, coagulation et analyse d'urine), telles que déterminées par l'investigateur (ou la personne désignée).
27. Antécédents significatifs ou manifestation clinique de trouble hépatique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
28. Antécédents ou présence d'une maladie du foie ou d'une lésion hépatique, comme indiqué par tout écart cliniquement significatif par rapport aux plages de référence normales dans les tests de la fonction hépatique, sauf approbation par l'investigateur (ou la personne désignée).

29. Utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois précédant l'enregistrement (jour -1), ou test de continuité positif lors du dépistage ou de l'enregistrement.

    Pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique uniquement :

30. QTcF > 450 ms (pour une insuffisance hépatique légère et modérée) ou > 470 ms (pour une insuffisance hépatique sévère), confirmé par une mesure répétée
31. Preuve de syndrome hépatorénal et/ou plage estimée de clairance de la créatinine

32. Antécédents de diagnostic actuel de maladie cardiaque non contrôlée ou importante indiquant un risque important de sécurité pour la participation à l'étude, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois suivant l'enregistrement)
    2. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association
    3. Angine instable (dans les 6 mois suivant l'enregistrement)
    4. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (symptomatiques) (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque
    5. Hypertension non contrôlée
    6. Syncope inexpliquée
33. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments/produits sur ordonnance dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude, à l'exception d'un régime médicamenteux stable, tel qu'approuvé par l'investigateur (ou la personne désignée), le sponsor et le moniteur médical Covance ; voir le critère d'inclusion n° 12 ; et traitement hormonal substitutif prescrit
34. Valeurs en dehors de la plage normale pour les tests de la fonction hépatique qui ne sont pas compatibles avec leur état hépatique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
35. EP, signes vitaux et / ou résultats ECG anormaux cliniquement significatifs qui ne correspondent pas à leur degré de dysfonctionnement hépatique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
36. Antécédents récents ou traitement de saignements de l'œsophage (au cours des 180 derniers jours suivant le dépistage), à ​​moins qu'ils ne soient bagués. S'il est bagué, il ne doit pas s'être produit dans les 90 jours suivant le dépistage.
37. Présence d'un shunt portosystémique.
38. Antécédents récents de paracentèse dans les 30 jours précédant l'enregistrement (jour -1).
39. Greffe d'organe en cours de fonctionnement ou en attente de greffe d'organe.
40. Preuve d'ascite sévère.
41. Symptômes actuels ou antécédents récents d'encéphalopathie hépatique (grade 2 ou supérieur) dans les 3 mois précédant le dépistage.
42. Fumer plus de 10 cigarettes ou utiliser des produits équivalents contenant du tabac ou de la nicotine par jour ou incapacité à s'abstenir de fumer 2 heures avant la dose jusqu'à 4 heures après la dose.