KD025 Исследование печеночной недостаточности с нормальной функцией печени и субъектами с различной степенью печеночной недостаточности

Критерии включения:

Для всех предметов:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям во время визита для скрининга, если не указано иное:

1. Мужчины или женщины любой расы в возрасте от 18 до 75 лет включительно.
2. Индекс массы тела от 18,0 до 38,0 кг/м^2 включительно.
3. Женщины недетородного возраста, определяемые как постоянно бесплодные (т. е. вследствие гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней овариэктомии) или находящиеся в постменопаузе (определяемые как женщины в возрасте не менее 45 лет с прекращением менструаций не менее 12 месяцев без альтернативного медицинского лечения). причиной, даже при уровне фолликулостимулирующего гормона ≤40 мМЕ/мл, если только не проводится заместительная гормональная терапия).
4. Мужчины согласятся использовать контрацепцию
5. Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму с момента регистрации (день -1) до истечения 90 дней после последующего визита.

6. Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия и соблюдать ограничения исследования.

   Только для субъектов с нормальной функцией печени:

7. В хорошем состоянии, определяемом отсутствием клинически значимых данных из истории болезни, ТЭЛА, ЭКГ в 12 отведениях, измерений основных показателей жизнедеятельности и клинических лабораторных оценок при скрининге и регистрации (день -1), по оценке исследователя (или назначенного им лица) .

8. Соответствует субъектам с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью по полу, возрасту (±10 лет) и индексу массы тела (±20%).

   Только для субъектов с печеночной недостаточностью:

9. Документально подтвержденное хроническое стабильное заболевание печени (класс А по Чайлд-Пью [легкая], В [умеренная] или С [тяжелая] при скрининге); диагностика печеночной недостаточности вследствие паренхиматозного поражения печени. Если класс Чайлд-Пью субъекта различается между скринингом и регистрацией, для зачисления будет использоваться класс Чайлд-Пью, задокументированный на скрининге. Это позволит исключить билиарный цирроз печени или другие причины печеночной недостаточности, не связанные с паренхиматозным расстройством:

   • «Документально» определяется по крайней мере одним из следующих признаков: анамнез, ТЭЛА, УЗИ печени, компьютерная аксиальная томография, магнитно-резонансная томография и/или биопсия печени.
   • «Хронический» определяется как > 6 месяцев.
   • «Стабильный» определяется как отсутствие клинически значимых изменений в состоянии болезни в течение последних 3 месяцев (90 дней), что подтверждается недавним анамнезом субъекта (например, отсутствие ухудшения клинических признаков печеночной недостаточности или отсутствие ухудшения общего билирубина или протромбиновое время более чем на 50%).
10. Субъекты с легкой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью могут иметь медицинские заключения, соответствующие их печеночной дисфункции, что определяется историей болезни, ЛЭ, ЭКГ в 12 отведениях, измерениями основных показателей жизнедеятельности и клиническими лабораторными оценками при скрининге и регистрации (день -1). ), по оценке исследователя (или его представителя).
11. Непеченочные, аномальные клинические лабораторные оценки, не имеющие клинического значения, по мнению исследователя (или его представителя) и медицинского монитора Covance.
12. В настоящее время находится на стабильном режиме лечения, определяемом как отказ от начала приема новых препаратов или изменения дозы (доз) препаратов в течение 30 дней после введения исследуемого препарата (день 1). Сопутствующие лекарства, принимаемые в течение 30 дней до введения KD025 (день 1), должны быть одобрены исследователем (или уполномоченным лицом), спонсором и медицинским монитором Covance.
13. Анемия, вторичная по отношению к заболеванию печени, допустима, если гемоглобин > 9 г/дл и симптомы анемии не являются клинически значимыми по оценке исследователя (или уполномоченного лица) и медицинского монитора Covance.
14. Количество тромбоцитов ≥35 × 10^9 тромбоцитов/л.

15. Субъекты с сахарным диабетом могут быть включены при условии, что они имеют:

    1. Значения гликозилированного гемоглобина A1c ≤9,5% при скрининге. Субъекты со значениями за пределами этого диапазона могут быть разрешены медицинским монитором Covance в каждом конкретном случае.
    2. Значения уровня глюкозы в крови ≤240 мг/дл при скрининге и регистрации (день -1), когда субъекты принимают обычные лекарства от диабета.

Критерий исключения:

Субъекты будут исключены из исследования, если они удовлетворяют любому из следующих критериев во время визита для скрининга, если не указано иное:

Для всех предметов:

1. Значительная история или клиническое проявление любого метаболического, аллергического, дерматологического, почечного, гематологического, легочного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, неврологического, респираторного, эндокринного или психического расстройства, как определено исследователем (или назначенным лицом).
2. История значительной гиперчувствительности, непереносимости или аллергии на любое лекарственное соединение, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем (или назначенным лицом).
3. Операция или резекция желудка или кишечника в анамнезе, которые потенциально могут изменить всасывание и/или выведение перорально принимаемых препаратов (разрешается неосложненная аппендэктомия и пластика грыжи).
4. Клинически значимая аномалия при физическом осмотре, определенная исследователем (или уполномоченным лицом).
5. Использовать или намереваться использовать какие-либо препараты, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 в течение 14 дней до дозирования, если только исследователь (или его уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым после консультации с Covance Medical Monitor.
6. Использовать или намереваться использовать какие-либо ингибиторы протонной помпы или антагонисты Н2 в течение 14 дней до введения дозы, за исключением случаев, когда исследователь (или уполномоченное лицо) сочтет это приемлемым после консультации с Covance Medical Monitor.
7. Использовать или намереваться использовать любые фитотерапевтические/травяные/растительные препараты в течение 7 дней до регистрации (День -1), если Исследователь (или уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым.
8. История алкоголизма или злоупотребления наркотиками / химическими веществами в течение 2 лет до регистрации.
9. Потребление алкоголя >21 единицы в неделю для мужчин и >14 единиц для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям (360 мл) пива, 1½ унции (45 мл) ликера или 5 унциям (150 мл) вина.
10. Положительный результат анализа мочи на наркотики при скрининге и/или регистрации (День -1), который иначе не объясняется разрешенным сопутствующим лечением, или положительный результат теста на алкоголь при регистрации (День -1). В соответствии со стандартной практикой каждого CRU может быть проведен тест на содержание алкоголя в выдыхаемом воздухе или в моче.
11. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека.
12. Участие в клиническом исследовании, включающем введение исследуемого препарата (нового химического соединения) в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) исследуемого препарата до введения дозы.
13. Употребление продуктов или напитков, содержащих мак, севильский апельсин или грейпфрут, в течение 7 дней до регистрации (День -1).
14. Получение продуктов крови в течение 2 месяцев до регистрации.
15. Сдача крови за 3 месяца до скрининга, плазмы за 2 недели до скрининга или тромбоцитов за 6 недель до скрининга.
16. Плохой периферический венозный доступ.
17. Ранее завершили или вышли из этого исследования или любого другого исследования, посвященного изучению KD025, и ранее получали KD025.

18. Субъекты, которые, по мнению исследователя (или его представителя), не должны участвовать в этом исследовании.

    Только для субъектов с нормальной функцией печени:

19. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции (QTcF) > 450 мс, подтвержденный повторным измерением.

20. Признаки гепаторенального синдрома и/или расчетный диапазон клиренса креатинина

    Для мужчин: ([1,23 × {140-возраст} × {вес в кг})])/(сывороточный креатинин в мкмоль/л) Для женщин: ([1,04 × {140-возраст} × {вес в кг} )])/(креатинин сыворотки в мкмоль/л)

21. Желудочковая дисфункция или факторы риска пируэтной тахикардии в анамнезе (например, необъяснимый обморок, известный синдром удлиненного интервала QT, сердечная недостаточность и кардиомиопатия). Субъекты будут исключены, если в семейном анамнезе есть синдром удлиненного интервала QT.
22. Использовать или намереваться использовать какие-либо рецептурные лекарства/продукты, кроме заместительной гормональной терапии, в течение 14 дней до введения дозы, если исследователь (или уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым.
23. Использовать или намереваться использовать лекарства/продукты с медленным высвобождением, которые считаются все еще активными, в течение 14 дней до регистрации, если исследователь (или его уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым.
24. Использовать или намереваться использовать любые безрецептурные лекарства/продукты, включая витамины и минералы, в течение 7 дней до регистрации, если Исследователь (или его уполномоченное лицо) не сочтет это приемлемым.
25. Положительная панель гепатита. Субъекты, чьи результаты совместимы с предыдущей иммунизацией, могут быть включены по усмотрению исследователя.
26. Клинически значимые аномальные лабораторные показатели (клиническая химия, гематология, коагуляция и анализ мочи), установленные исследователем (или его уполномоченным лицом).
27. Значительный анамнез или клинические проявления заболевания печени, как определено исследователем (или уполномоченным лицом).
28. История или наличие заболевания печени или повреждения печени, на что указывают любые клинически значимые отклонения от нормальных референтных диапазонов в функциональных тестах печени, если это не одобрено исследователем (или уполномоченным лицом).

29. Использование продуктов, содержащих табак или никотин, в течение 3 месяцев до регистрации (день -1) или положительный тест на континин при скрининге или регистрации.

    Только для субъектов с печеночной недостаточностью:

30. QTcF >450 мс (при легкой и умеренной печеночной недостаточности) или >470 мс (при тяжелой печеночной недостаточности), что подтверждается повторным измерением
31. Признаки гепаторенального синдрома и/или расчетный диапазон клиренса креатинина

32. История текущего диагноза неконтролируемого или серьезного сердечного заболевания, указывающего на значительный риск безопасности участия в исследовании, включая любое из следующего:

    1. Недавний инфаркт миокарда (в течение 6 месяцев после регистрации)
    2. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    3. Нестабильная стенокардия (в течение 6 месяцев после регистрации)
    4. Клинически значимые (симптоматические) сердечные аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора).
    5. Неконтролируемая гипертензия
    6. Необъяснимый обморок
33. Использовать или намереваться использовать какие-либо рецептурные лекарства/продукты в течение 14 дней после приема исследуемого препарата, за исключением стабильного режима приема лекарств, одобренного исследователем (или уполномоченным лицом), спонсором и Covance Medical Monitor; см. Критерий включения №12; и назначена заместительная гормональная терапия
34. Значения, выходящие за пределы нормального диапазона функциональных тестов печени, которые не соответствуют их печеночному состоянию, как определено исследователем (или уполномоченным лицом).
35. Клинически значимая аномальная ТЭЛА, основные показатели жизнедеятельности и/или результаты ЭКГ, которые не соответствуют степени их печеночной дисфункции, как определено исследователем (или уполномоченным лицом).
36. Недавний анамнез или лечение пищеводного кровотечения (в течение последних 180 дней скрининга), если оно не связано. В случае наличия полос это не должно произойти в течение 90 дней после скрининга.
37. Наличие портосистемного шунта.
38. Недавняя история парацентеза в течение 30 дней до регистрации (День -1).
39. Текущая функционирующая трансплантация органов или ожидание трансплантации органов.
40. Признаки тяжелого асцита.
41. Текущие симптомы или недавняя история печеночной энцефалопатии (степени 2 или выше) в течение 3 месяцев до скрининга.
42. Курение более 10 сигарет или использование эквивалентных продуктов, содержащих табак или никотин, в день или невозможность воздержаться от употребления табака за 2 часа до приема дозы до 4 часов после ее приема.