KD025 Onderzoek naar leverfunctiestoornis met normale leverfunctie en proefpersonen met variërende gradaties van leverfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

Voor alle onderwerpen:

Onderwerpen moeten tijdens het screeningbezoek aan alle volgende criteria voldoen, tenzij anders vermeld:

1. Mannen of vrouwen, van elk ras, tussen 18 en 75 jaar oud.
2. Body mass index tussen 18,0 en 38,0 kg/m^2, inclusief.
3. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, gedefinieerd als permanent steriel (dwz als gevolg van hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als vrouwen van ten minste 45 jaar oud met ten minste 12 maanden na het stoppen van de menstruatie zonder alternatieve medische behandeling). veroorzaken, zelfs bij een follikelstimulerend hormoongehalte ≤ 40 mIE/ml, tenzij bij hormoonvervangingstherapie).
4. Mannen zullen ermee instemmen anticonceptie te gebruiken
5. Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma doneren vanaf de check-in (dag -1) tot 90 dagen na het follow-upbezoek.

6. In staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen en zich te houden aan de studiebeperkingen.

   Alleen voor personen met een normale leverfunctie:

7. In goede gezondheid, bepaald door geen klinisch significante bevindingen uit de medische geschiedenis, PE, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties bij screening en check-in (dag -1), zoals beoordeeld door de onderzoeker (of aangewezen persoon) .

8. Overeenkomend met proefpersonen met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis wat betreft geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en body mass index (± 20%).

   Alleen voor proefpersonen met leverinsufficiëntie:

9. Gedocumenteerde chronische stabiele leverziekte (Child-Pugh klasse A [mild], B [matig] of C [ernstig] bij screening); diagnose van leverinsufficiëntie als gevolg van parenchymale leverziekte. Als de Child-Pugh-klasse van een proefpersoon verschilt tussen de screening en de check-in, wordt de Child-Pugh-klasse die bij de screening is gedocumenteerd, gebruikt voor inschrijving. Dit zal gallevercirrose of andere oorzaken van leverinsufficiëntie die geen verband houden met parenchymale stoornis uitsluiten:

   • 'Gedocumenteerd' wordt gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende: medische voorgeschiedenis, PE, echografie van de lever, axiale computertomografiescan, beeldvorming met magnetische resonantie en/of leverbiopsie.
   • 'Chronisch' wordt gedefinieerd als >6 maanden.
   • 'Stabiel' wordt gedefinieerd als geen klinisch significante verandering in de ziektestatus in de afgelopen 3 maanden (90 dagen), zoals gedocumenteerd door de recente medische geschiedenis van de proefpersoon (bijv. geen verslechtering van klinische tekenen van leverfunctiestoornis, of geen verslechtering van totaal bilirubine of protrombinetijd met meer dan 50%).
10. Proefpersonen met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis kunnen medische bevindingen hebben die overeenkomen met hun leverdisfunctie zoals bepaald door medische geschiedenis, PE, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties bij screening en check-in (dag -1 ), zoals beoordeeld door de Onderzoeker (of aangewezen persoon).
11. Niet-hepatische, abnormale klinische laboratoriumevaluaties die niet klinisch relevant zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker (of aangewezen persoon) en Covance Medical Monitor.
12. Momenteel op een stabiel medicatieregime, gedefinieerd als het niet starten van een nieuw(e) geneesmiddel(en) of het wijzigen van de geneesmiddeldosis(nen) binnen 30 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1). Gelijktijdige medicatie die binnen 30 dagen voorafgaand aan toediening van KD025 (dag 1) wordt toegediend, moet worden goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon), de sponsor en de medische monitor van Covance.
13. Bloedarmoede als gevolg van een leveraandoening is acceptabel als hemoglobine >9 g/dl en bloedarmoedesymptomen niet klinisch significant zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker (of aangewezen persoon) en Covance Medical Monitor.
14. Aantal bloedplaatjes ≥35 × 10^9 bloedplaatjes/L.

15. Proefpersonen met diabetes mellitus kunnen worden opgenomen, op voorwaarde dat de proefpersonen:

    1. Geglycosyleerde hemoglobine A1c-waarden ≤9,5% bij screening. Onderwerpen met waarden buiten dit bereik kunnen per geval worden toegestaan ​​door de Covance Medical Monitor.
    2. Bloedglucosewaarden ≤240 mg/dL bij screening en check-in (dag -1) terwijl proefpersonen normale diabetesmedicatie gebruikten.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek als ze tijdens het screeningbezoek aan een van de volgende criteria voldoen, tenzij anders vermeld:

Voor alle onderwerpen:

1. Significante voorgeschiedenis of klinische manifestatie van een metabole, allergische, dermatologische, renale, hematologische, pulmonale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, neurologische, respiratoire, endocriene of psychiatrische stoornis, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
2. Geschiedenis van significante overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
3. Voorgeschiedenis van maag- of darmoperaties of -resecties die de absorptie en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen zouden kunnen veranderen (ongecompliceerde appendectomie en herstel van een hernia zijn toegestaan).
4. Klinisch significante afwijking bij lichamelijk onderzoek, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
5. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn of van plan zijn deze te gebruiken binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) in overleg met de Covance Medical Monitor als aanvaardbaar wordt beschouwd.
6. Protonpompremmers of H2-antagonisten binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering gebruiken of van plan zijn te gebruiken, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) in overleg met de Covance Medical Monitor aanvaardbaar wordt geacht.
7. Gebruik of ben van plan om fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten te gebruiken binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1), tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.
8. Geschiedenis van alcoholisme of misbruik van drugs/chemicaliën binnen 2 jaar voorafgaand aan het inchecken.
9. Alcoholconsumptie van >21 eenheden per week voor mannen en >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 12 oz (360 ml) bier, 1½ oz (45 ml) sterke drank of 5 oz (150 ml) wijn.
10. Positieve urinedrugscreening bij screening en/of check-in (dag -1) die niet anderszins wordt verklaard door toegestane gelijktijdige medicatie, of positieve alcoholtest bij check-in (dag -1). Een adem- of urine-alcoholtest kan worden uitgevoerd in overeenstemming met de standaardpraktijk van elke CRU.
11. Positieve test op het humaan immunodeficiëntievirus.
12. Deelname aan een klinisch onderzoek met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) van het onderzoeksgeneesmiddel, voorafgaand aan de dosering.
13. Inname van maanzaad-, Sevilla-sinaasappel- of grapefruitbevattende voedingsmiddelen of dranken binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1).
14. Ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan Check-in.
15. Donatie van bloed vanaf 3 maanden voorafgaand aan de screening, plasma vanaf 2 weken voorafgaand aan de screening of bloedplaatjes vanaf 6 weken voorafgaand aan de screening.
16. Slechte perifere veneuze toegang.
17. Eerder dit onderzoek of enig ander onderzoek naar KD025 hebben voltooid of zich hebben teruggetrokken, en eerder KD025 hebben ontvangen.

18. Proefpersonen die naar de mening van de onderzoeker (of aangewezen persoon) niet aan dit onderzoek zouden moeten deelnemen.

    Alleen voor personen met een normale leverfunctie:

19. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's methode (QTcF) >450 ms bevestigd door herhaalde meting.

20. Bewijs van hepatorenaal syndroom en/of geschat creatinineklaringsbereik

    Voor mannelijke proefpersonen: ([1,23 × {140-leeftijd} × {gewicht in kg})])/(serumcreatinine in μmol/L) Voor vrouwelijke proefpersonen: ([1,04 × {140-leeftijd} × {gewicht in kg} )])/(serumcreatinine in μmol/L)

21. Ventriculaire disfunctie of voorgeschiedenis van risicofactoren voor Torsade de Pointes (bijv. onverklaarbare syncope, bekend lang QT-syndroom, hartfalen en cardiomyopathie). Onderwerpen worden uitgesloten als er een familiegeschiedenis is van het lange-QT-syndroom.
22. Andere voorgeschreven medicijnen/producten dan hormoonvervangende therapie gebruiken of van plan zijn te gebruiken binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) aanvaardbaar wordt geacht.
23. Binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken medicijnen/producten met vertraagde afgifte gebruikt of van plan bent te gebruiken waarvan wordt aangenomen dat ze nog steeds actief zijn, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.
24. Medicijnen/producten zonder recept, inclusief vitamines en mineralen, binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken gebruiken of van plan zijn te gebruiken, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.
25. Positief hepatitispanel. Proefpersonen waarvan de resultaten verenigbaar zijn met eerdere immunisatie kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
26. Klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden (klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineonderzoek), zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
27. Significante geschiedenis of klinische manifestatie van leveraandoening, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
28. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van leverziekte of leverbeschadiging zoals blijkt uit klinisch significante afwijkingen van normale referentiebereiken in leverfunctietesten, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon).

29. Gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 3 maanden voorafgaand aan Check-in (Dag -1), of positieve continue test bij Screening of Check-in.

    Alleen voor proefpersonen met leverinsufficiëntie:

30. QTcF >450 ms (voor milde en matige leverfunctiestoornis) of >470 ms (voor ernstige leverfunctiestoornis), bevestigd door herhaalde meting
31. Bewijs van hepatorenaal syndroom en/of geschat creatinineklaringsbereik

32. Geschiedenis van de huidige diagnose van ongecontroleerde of significante hartziekte die wijst op een significant veiligheidsrisico voor deelname aan het onderzoek, waaronder een van de volgende:

    1. Recent myocardinfarct (binnen 6 maanden na inchecken)
    2. New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen
    3. Instabiele angina pectoris (binnen 6 maanden na inchecken)
    4. Klinisch significante (symptomatische) hartritmestoornissen (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok zonder pacemaker
    5. Ongecontroleerde hypertensie
    6. Onverklaarbare syncope
33. Medicijnen/producten op recept gebruiken of van plan zijn te gebruiken binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van een stabiel medicatieregime, zoals goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon), sponsor en Covance Medical Monitor; zie Inclusiecriterium #12; en voorgeschreven hormoonvervangingstherapie
34. Waarden buiten het normale bereik voor leverfunctietesten die niet consistent zijn met hun leverconditie, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
35. Klinisch significante abnormale longembolie, vitale functies en/of ECG-bevindingen die niet consistent zijn met hun mate van leverdisfunctie, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
36. Recente geschiedenis, of de behandeling van, slokdarmbloeding (binnen de afgelopen 180 dagen na screening), tenzij gebandeerd. Indien gestreept, mag dit niet binnen 90 dagen na screening zijn gebeurd.
37. Aanwezigheid van een portosystemische shunt.
38. Recente geschiedenis van paracentese binnen 30 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1).
39. Huidige functionerende orgaantransplantatie of in afwachting van orgaantransplantatie.
40. Bewijs van ernstige ascites.
41. Huidige symptomen of recente voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie (graad 2 of hoger) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
42. Meer dan 10 sigaretten per dag roken, of gelijkwaardige tabaks- of nicotinebevattende producten gebruiken, of niet kunnen afzien van tabaksgebruik 2 uur vóór de dosis tot 4 uur na de dosis.