KD025 Leverinsufficiens undersøgelse med normal leverfunktion og emner med varierende grader af nedsat leverfunktion

Inklusionskriterier:

For alle fag:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Hanner eller hunner, uanset race, mellem 18 og 75 år, inklusive.
2. Kropsmasseindeks mellem 18,0 og 38,0 kg/m^2 inklusive.
3. Kvinder i ikke-fertil alder defineret som permanent sterile (dvs. på grund af hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller postmenopausale (defineret som kvinder på mindst 45 år med mindst 12 måneder efter ophør af menstruation uden alternativ medicinsk behandling årsag, selv med et follikelstimulerende hormonniveau ≤40 mIU/ml, medmindre der er tale om hormonsubstitutionsbehandling).
4. Mænd vil acceptere at bruge prævention
5. Mandlige forsøgspersoner må ikke donere sæd fra check-in (dag -1) før 90 dage efter opfølgningsbesøget.

6. I stand til at forstå og villig til at underskrive en informeret samtykkeformular og overholde undersøgelsesbegrænsningerne.

   Kun for forsøgspersoner med normal leverfunktion:

7. Ved godt helbred, bestemt af ingen klinisk signifikante fund fra sygehistorien, PE, 12-aflednings-EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer ved screening og check-in (dag -1), som vurderet af investigator (eller udpeget) .

8. Matchet til forsøgspersoner med mild, moderat eller svær leverinsufficiens i køn, alder (±10 år) og kropsmasseindeks (±20%).

   Kun for personer med nedsat leverfunktion:

9. Dokumenteret kronisk stabil leversygdom (Child-Pugh klasse A [mild], B [moderat] eller C [alvorlig] ved screening); diagnose af nedsat leverfunktion på grund af parenkymal leversygdom. Hvis Child-Pugh-klassen for et emne er forskellig mellem screening og check-in, vil den Child-Pugh-klasse, der er dokumenteret ved screeningen, blive brugt til tilmelding. Dette vil udelukke galdelevercirrhose eller andre årsager til leverinsufficiens, der ikke er relateret til parenkymal lidelse.:

   • 'Dokumenteret' er defineret af mindst 1 af følgende: sygehistorie, PE, leverultralyd, computer-aksial tomografiscanning, magnetisk resonansbilleddannelse og/eller leverbiopsi.
   • 'Kronisk' er defineret som >6 måneder.
   • 'Stabil' er defineret som ingen klinisk signifikant ændring i sygdomsstatus inden for de sidste 3 måneder (90 dage), som dokumenteret af forsøgspersonens seneste sygehistorie (f.eks. ingen forværring af kliniske tegn på nedsat leverfunktion eller ingen forværring af total bilirubin eller protrombintid med mere end 50 %).
10. Forsøgspersoner med mild, moderat eller svær leverinsufficiens kan have medicinske fund i overensstemmelse med deres leverdysfunktion som bestemt af sygehistorie, PE, 12-aflednings-EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer ved screening og check-in (dag -1) ), som vurderet af efterforskeren (eller udpeget).
11. Ikke-hepatiske, unormale kliniske laboratorieevalueringer ikke klinisk relevante, som vurderet af investigator (eller udpeget) og Covance Medical Monitor.
12. I øjeblikket på et stabilt medicinregime, defineret som ikke at starte nyt lægemiddel eller ændre lægemiddeldosis inden for 30 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet (dag 1). Samtidig medicin, der administreres inden for 30 dage før administration af KD025 (dag 1), skal godkendes af investigator (eller udpeget), sponsor og Covance Medical Monitor.
13. Anæmi sekundær til leversygdom vil være acceptabel, hvis hæmoglobin >9 g/dL og anæmisymptomer ikke er klinisk signifikante som vurderet af investigator (eller udpeget) og Covance Medical Monitor.
14. Blodpladeantal ≥35 × 10^9 blodplader/L.

15. Forsøgspersoner med diabetes mellitus kan inkluderes, forudsat at forsøgspersonerne har:

    1. Glykosyleret hæmoglobin A1c-værdier ≤9,5 % ved screening. Emner med værdier uden for dette interval kan tillades af Covance Medical Monitor fra sag til sag.
    2. Blodsukkerværdier ≤240 mg/dL ved screening og check-in (dag -1), mens de er på forsøgspersoners normale diabetesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

For alle fag:

1. Betydelig historie eller klinisk manifestation af enhver metabolisk, allergisk, dermatologisk, renal, hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk, endokrin eller psykiatrisk lidelse, som bestemt af investigator (eller udpeget).
2. Anamnese med betydelig overfølsomhed, intolerance eller allergi over for lægemiddelforbindelser, fødevarer eller andre stoffer, medmindre det er godkendt af efterforskeren (eller den udpegede).
3. Anamnese med mave- eller tarmkirurgi eller resektion, der potentielt ville ændre absorption og/eller udskillelse af oralt administrerede lægemidler (ukompliceret blindtarmsoperation og brokreparation vil være tilladt).
4. Klinisk signifikant fysisk undersøgelse abnormitet, som bestemt af investigator (eller udpeget).
5. Brug eller har til hensigt at bruge lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 14 dage før dosering, medmindre investigatoren (eller den udpegede) vurderer det acceptabelt i samråd med Covance Medical Monitor.
6. Brug eller har til hensigt at bruge protonpumpehæmmere eller H2-antagonister inden for 14 dage før dosering, medmindre investigatoren (eller den udpegede) vurderer det acceptabelt i samråd med Covance Medical Monitor.
7. Brug eller har til hensigt at bruge fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater inden for 7 dage før check-in (dag -1), medmindre det anses for acceptabelt af investigator (eller udpeget).
8. Anamnese med alkoholisme eller stof-/kemikaliemisbrug inden for 2 år før check-in.
9. Alkoholforbrug på >21 enheder om ugen for mænd og >14 enheder for kvinder. En enhed alkohol svarer til 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) spiritus eller 5 oz (150 ml) vin.
10. Positiv urinmedicinsk screening ved screening og/eller check-in (dag -1), der ikke på anden måde forklares ved tilladt samtidig medicinering, eller positivt alkoholtestresultat ved check-in (dag -1). Enten en udåndings- eller urinalkoholtest kan udføres i overensstemmelse med standardpraksis for hver CRU.
11. Positiv human immundefekt virus test.
12. Deltagelse i et klinisk studie, der involverer administration af et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for de seneste 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) af forsøgslægemidlet før dosering.
13. Indtagelse af valmuefrø-, appelsin- eller grapefrugtholdige fødevarer eller drikkevarer inden for 7 dage før check-in (dag -1).
14. Modtagelse af blodprodukter senest 2 måneder før Check-in.
15. Donation af blod fra 3 måneder før screening, plasma fra 2 uger før screening eller blodplader fra 6 uger før screening.
16. Dårlig perifer venøs adgang.
17. Har tidligere gennemført eller trukket sig fra denne undersøgelse eller enhver anden undersøgelse, der undersøger KD025, og har tidligere modtaget KD025.

18. Forsøgspersoner, som efter investigator (eller udpegede) ikke bør deltage i denne undersøgelse.

    Kun for forsøgspersoner med normal leverfunktion:

19. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) >450 ms bekræftet ved gentagen måling.

20. Bevis på hepatorenalt syndrom og/eller estimeret kreatininclearance-område

    For mandlige forsøgspersoner: ([1,23 × {140-alder} × {vægt i kg})])/(serumkreatinin i μmol/L) For kvindelige forsøgspersoner: ([1,04 × {140-age} × {vægt i kg} )])/(serumkreatinin i μmol/L)

21. Ventrikulær dysfunktion eller historie med risikofaktorer for Torsade de Pointes (f.eks. uforklarlig synkope, kendt lang QT-syndrom, hjertesvigt og kardiomyopati). Forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis der er en familiehistorie med lang QT-syndrom.
22. Brug eller har til hensigt at bruge andre receptpligtige lægemidler/produkter end hormonsubstitutionsterapi inden for 14 dage før dosering, medmindre det anses for acceptabelt af investigator (eller udpeget).
23. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter med langsom frigivelse, der anses for stadig at være aktive inden for 14 dage før check-in, medmindre det anses for acceptabelt af efterforskeren (eller den udpegede).
24. Brug eller har til hensigt at bruge enhver ikke-receptpligtig medicin/produkter, herunder vitaminer og mineraler, inden for 7 dage før check-in, medmindre efterforskeren (eller den udpegede) vurderer det acceptabelt.
25. Positivt hepatitispanel. Forsøgspersoner, hvis resultater er kompatible med tidligere immunisering, kan inkluderes efter investigators skøn.
26. Klinisk signifikante abnorme laboratorieværdier (klinisk kemi, hæmatologi, koagulation og urinanalyse), som bestemt af investigator (eller udpeget).
27. Signifikant historie eller klinisk manifestation af leversygdom, som bestemt af investigator (eller udpeget).
28. Anamnese eller tilstedeværelse af leversygdom eller leverskade som indikeret af enhver klinisk signifikant afvigelse fra normale referenceområder i leverfunktionstests, medmindre den er godkendt af investigator (eller udpeget).

29. Brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før check-in (dag -1), eller positiv kontinintest ved screening eller check-in.

    Kun for personer med nedsat leverfunktion:

30. QTcF >450 ms (ved let og moderat nedsat leverfunktion) eller >470 ms (ved alvorligt nedsat leverfunktion), bekræftet ved gentagen måling
31. Bevis på hepatorenalt syndrom og/eller estimeret kreatininclearance-område

32. Anamnese med aktuel diagnose af ukontrolleret eller signifikant hjertesygdom, der indikerer betydelig risiko for sikkerhed for deltagelse i undersøgelsen, herunder et af følgende:

    1. Nyligt myokardieinfarkt (inden for 6 måneder efter check-in)
    2. New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
    3. Ustabil angina (inden for 6 måneder efter check-in)
    4. Klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering uden pacemaker
    5. Ukontrolleret hypertension
    6. Uforklarlig synkope
33. Brug eller har til hensigt at bruge receptpligtig medicin/produkter inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet, med undtagelse af stabil medicinbehandling, som godkendt af investigator (eller udpeget), sponsor og Covance Medical Monitor; se inklusionskriterium #12; og ordineret hormonbehandling
34. Værdier uden for normalområdet for leverfunktionstests, som ikke er i overensstemmelse med deres levertilstand, som bestemt af investigator (eller udpeget).
35. Klinisk signifikant abnorm PE, vitale tegn og/eller EKG-fund, der ikke er i overensstemmelse med deres grad af leverdysfunktion, som bestemt af investigator (eller udpeget).
36. Nylig historie eller behandling af esophageal blødning (inden for de seneste 180 dage efter screening), medmindre der er bånd. Hvis det er båndet, må det ikke være sket inden for 90 dage efter screeningen.
37. Tilstedeværelse af en portosystemisk shunt.
38. Nylig historie med paracentese inden for 30 dage før check-in (dag -1).
39. Aktuelt fungerende organtransplantation eller afventer organtransplantation.
40. Tegn på svær ascites.
41. Aktuelle symptomer eller nyere historie med hepatisk encefalopati (grad 2 eller derover) inden for 3 måneder før screening.
42. Ryge mere end 10 cigaretter, eller brug de tilsvarende tobaks- eller nikotinholdige produkter om dagen eller manglende evne til at afstå fra tobaksbrug 2 timer før dosis indtil 4 timer efter dosis.