KD025 Studie jaterního poškození s normální jaterní funkcí a subjekty s různým stupněm jaterního poškození

Kritéria pro zařazení:

Pro všechny předměty:

Subjekty musí při screeningové návštěvě splňovat všechna následující kritéria, pokud není uvedeno jinak:

1. Muži nebo ženy jakékoli rasy ve věku od 18 do 75 let včetně.
2. Index tělesné hmotnosti mezi 18,0 a 38,0 kg/m^2 včetně.
3. Ženy, které nemohou otěhotnět, definované jako trvale sterilní (tj. v důsledku hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální (definované jako ženy ve věku alespoň 45 let s alespoň 12 měsíci po ukončení menstruace bez alternativní léčby příčiny, a to i při hladině folikuly stimulujícího hormonu ≤40 mIU/ml, pokud není na hormonální substituční terapii).
4. Muži budou souhlasit s užíváním antikoncepce
5. Muži nesmí darovat sperma z Check-in (den -1) do 90 dnů po následné návštěvě.

6. Schopný porozumět a ochoten podepsat informovaný souhlas a dodržovat omezení studie.

   Pouze pro subjekty s normální funkcí jater:

7. Dobrý zdravotní stav, určovaný žádnými klinicky významnými nálezy z lékařské anamnézy, PE, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení při screeningu a kontrole (den -1), podle posouzení zkoušejícího (nebo pověřené osoby) .

8. Odpovídající subjektům s mírným, středním nebo závažným poškozením jater v pohlaví, věku (±10 let) a indexu tělesné hmotnosti (±20 %).

   Pouze pro osoby s poruchou funkce jater:

9. Zdokumentované chronické stabilní onemocnění jater (Child-Pugh třída A [mírné], B [střední] nebo C [závažné] při screeningu); diagnóza poškození jater v důsledku parenchymálního onemocnění jater. Pokud se třída Child-Pugh subjektu mezi screeningem a check-inem liší, bude pro zápis použita třída Child-Pugh zdokumentovaná při screeningu. Tím se vyloučí biliární cirhóza jater nebo jiné příčiny poškození jater nesouvisející s poruchou parenchymu.:

   • „Dokumentováno“ je definováno alespoň 1 z následujících: anamnéza, PE, ultrazvuk jater, skenování počítačovou axiální tomografií, zobrazování magnetickou rezonancí a/nebo biopsie jater.
   • „Chronický“ je definován jako >6 měsíců.
   • „Stabilní“ je definováno jako žádná klinicky významná změna stavu onemocnění během posledních 3 měsíců (90 dnů), jak je dokumentováno nedávnou lékařskou anamnézou subjektu (např. žádné zhoršení klinických příznaků poruchy funkce jater nebo žádné zhoršení celkového bilirubinu nebo protrombinový čas o více než 50 %).
10. Subjekty s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou mít lékařské nálezy v souladu s jejich jaterní dysfunkcí, jak bylo stanoveno na základě lékařské anamnézy, PE, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení při screeningu a kontrole (den -1) ), jak posoudil Zkoušející (nebo pověřená osoba).
11. Nehepatická, abnormální klinická laboratorní vyšetření nejsou klinicky relevantní, jak posoudil zkoušející (nebo pověřená osoba) a Covance Medical Monitor.
12. V současné době na stabilním léčebném režimu, definovaném jako nezahájení nového léku (léků) nebo změna dávky (dávek) léku do 30 dnů od podání studovaného léku (den 1). Souběžně podávané léky podávané během 30 dnů před podáním KD025 (den 1) musí schválit zkoušející (nebo pověřená osoba), sponzor a Covance Medical Monitor.
13. Sekundární anémie po onemocnění jater bude přijatelná, pokud hemoglobin > 9 g/dl a příznaky anémie nejsou klinicky významné, jak posoudil zkoušející (nebo pověřená osoba) a Covance Medical Monitor.
14. Počet krevních destiček ≥35 × 10^9 krevních destiček/l.

15. Mohou být zahrnuti jedinci s diabetes mellitus, pokud mají:

    1. Hodnoty glykosylovaného hemoglobinu A1c ≤9,5 % při screeningu. Subjekty s hodnotami mimo tento rozsah může Covance Medical Monitor povolit případ od případu.
    2. Hodnoty glukózy v krvi ≤240 mg/dl při screeningu a kontrole (den -1) při normální léčbě cukrovky.

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud při screeningové návštěvě splní kterékoli z následujících kritérií, pokud není uvedeno jinak:

Pro všechny předměty:

1. Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické, alergické, dermatologické, renální, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické, respirační, endokrinní nebo psychiatrické poruchy, jak určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
2. Anamnéza významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na jakoukoli léčivou sloučeninu, potravinu nebo jinou látku, pokud to neschválí zkoušející (nebo pověřená osoba).
3. Anamnéza operace žaludku nebo střeva nebo resekce, která by potenciálně změnila absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (nekomplikovaná apendektomie a oprava kýly budou povoleny).
4. Klinicky významná abnormalita fyzikálního vyšetření, jak určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
5. Užívejte nebo zamýšlíte užívat jakékoli léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 během 14 dnů před podáním dávky, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) po konzultaci s Covance Medical Monitorem nepovažuje za přijatelné.
6. Použijte nebo zamýšlíte použít jakékoli inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H2 během 14 dnů před podáním dávky, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) po konzultaci s Covance Medical Monitor nepovažuje za přijatelné.
7. Použijte nebo zamýšlíte použít jakékoli fytoterapeutické/bylinné/rostlinné přípravky během 7 dnů před Check-inem (den -1), pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nebude považovat za přijatelné.
8. Alkoholismus nebo zneužívání drog/chemikálií v anamnéze 2 roky před Check-inem.
9. Spotřeba alkoholu > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 360 ml piva, 45 ml likéru nebo 150 ml vína.
10. Pozitivní screening na přítomnost drog v moči při screeningu a/nebo kontrole (den -1), který není jinak vysvětlen povolenou souběžnou medikací, nebo pozitivní výsledek testu na alkohol při kontrole (den -1). V souladu se standardní praxí každé CRU lze provést dechový test nebo test na alkohol v moči.
11. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience.
12. Účast na klinické studii zahrnující podávání hodnoceného léku (nové chemické entity) v posledních 30 dnech nebo 5 poločasech (podle toho, co je delší) hodnoceného léku, před podáním dávky.
13. Požití potravin nebo nápojů obsahujících mák, sevillský pomeranč nebo grapefruit během 7 dnů před check-inem (den -1).
14. Příjem krevních produktů do 2 měsíců před Check-inem.
15. Darování krve od 3 měsíců před Screeningem, plazmy od 2 týdnů před Screeningem nebo krevních destiček od 6 týdnů před Screeningem.
16. Špatný periferní žilní přístup.
17. Již dříve dokončili nebo odstoupili z této studie nebo jakékoli jiné studie zkoumající KD025 a již dříve dostávali KD025.

18. Subjekty, které by se podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) neměly účastnit této studie.

    Pouze pro subjekty s normální funkcí jater:

19. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) >450 ms potvrzeno opakovaným měřením.

20. Důkaz hepatorenálního syndromu a/nebo odhadovaný rozsah clearance kreatininu

    Pro muže: ([1,23 × {140-věk} × {hmotnost v kg})])/(sérový kreatinin v μmol/l) Pro ženy: ([1,04 × {140-věk} × {hmotnost v kg} )])/(sérový kreatinin v μmol/l)

21. Ventrikulární dysfunkce nebo anamnéza rizikových faktorů pro Torsade de Pointes (např. nevysvětlitelná synkopa, známý syndrom dlouhého QT intervalu, srdeční selhání a kardiomyopatie). Subjekty budou vyloučeny, pokud se v rodinné anamnéze vyskytuje syndrom dlouhého QT intervalu.
22. Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky/produkty na předpis jiné než hormonální substituční terapii během 14 dnů před podáním dávky, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nebude považovat za přijatelné.
23. Používat nebo mít v úmyslu používat léky/produkty s pomalým uvolňováním, které jsou považovány za stále aktivní během 14 dnů před Check-inem, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.
24. Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky/produkty bez předpisu včetně vitamínů a minerálů během 7 dnů před Check-inem, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nebude považovat za přijatelné.
25. Panel pozitivní hepatitidy. Subjekty, jejichž výsledky jsou kompatibilní s předchozí imunizací, mohou být zahrnuty podle uvážení zkoušejícího.
26. Klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty (klinická chemie, hematologie, koagulace a analýza moči), které určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
27. Významná anamnéza nebo klinická manifestace jaterní poruchy, jak určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
28. Anamnéza nebo přítomnost onemocnění jater nebo poškození jater, jak je indikováno jakýmikoli klinicky významnými odchylkami od normálních referenčních rozmezí v testech jaterních funkcí, pokud to neschválí zkoušející (nebo pověřená osoba).

29. Užívání výrobků obsahujících tabák nebo nikotin během 3 měsíců před Check-inem (den -1), nebo pozitivní contininový test při Screeningu nebo Check-in.

    Pouze pro osoby s poruchou funkce jater:

30. QTcF > 450 ms (pro mírné a středně těžké poškození jater) nebo > 470 ms (pro těžké poškození jater), potvrzeno opakovaným měřením
31. Důkaz hepatorenálního syndromu a/nebo odhadovaný rozsah clearance kreatininu

32. Anamnéza současné diagnózy nekontrolovaného nebo významného srdečního onemocnění svědčícího o významném riziku bezpečnosti pro účast ve studii, včetně některého z následujících:

    1. Nedávný infarkt myokardu (do 6 měsíců od přihlášení)
    2. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
    3. Nestabilní angina pectoris (do 6 měsíců od přihlášení)
    4. Klinicky významné (symptomatické) srdeční arytmie (např. setrvalá ventrikulární tachykardie, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru
    5. Nekontrolovaná hypertenze
    6. Nevysvětlitelná synkopa
33. Používat nebo mít v úmyslu používat jakékoli léky/produkty na předpis do 14 dnů od podání studovaného léku, s výjimkou stabilního léčebného režimu, jak je schváleno Zkoušejícím (nebo pověřeným pracovníkem), Sponzorem a Covance Medical Monitorem; viz Kritérium zahrnutí č. 12; a předepsanou hormonální substituční terapii
34. Hodnoty mimo normální rozsah jaterních funkčních testů, které nejsou v souladu s jejich jaterním stavem, jak určil zkoušející (nebo pověřená osoba).
35. Klinicky významné abnormální nálezy PE, vitálních funkcí a/nebo EKG, které nejsou konzistentní s jejich stupněm jaterní dysfunkce, jak určil zkoušející (nebo pověřená osoba).
36. Nedávná anamnéza nebo léčba krvácení z jícnu (během posledních 180 dnů od screeningu), pokud není pruhované. Pokud je pruhovaný, nesmí k němu dojít do 90 dnů od Screeningu.
37. Přítomnost portosystémového zkratu.
38. Nedávná historie paracentézy během 30 dnů před check-inem (den -1).
39. Aktuálně fungující transplantace orgánů nebo čekající na transplantaci orgánu.
40. Důkaz těžkého ascitu.
41. Aktuální příznaky nebo nedávná anamnéza jaterní encefalopatie (2. stupně nebo vyšší) během 3 měsíců před screeningem.
42. Kouřit více než 10 cigaret nebo používat ekvivalentní tabákové výrobky nebo výrobky obsahující nikotin denně nebo neschopnost zdržet se užívání tabáku 2 hodiny před dávkou až 4 hodiny po dávce.