KD025 Studio sulla compromissione epatica con funzione epatica normale e soggetti con vari gradi di compromissione epatica

Criterio di inclusione:

Per tutti i soggetti:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla visita di screening, se non diversamente specificato:

1. Maschi o femmine, di qualsiasi razza, tra i 18 ei 75 anni compresi.
2. Indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 38,0 kg/m^2, inclusi.
3. Donne potenzialmente non fertili definite come sterili in modo permanente (ossia, a causa di isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o in postmenopausa (definite come donne di almeno 45 anni di età con almeno 12 mesi dopo la cessazione delle mestruazioni senza un trattamento medico alternativo). causa, anche con un livello di ormone follicolo-stimolante ≤40 mIU/mL, a meno che non sia in terapia ormonale sostitutiva).
4. I maschi accetteranno di usare la contraccezione
5. I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma dal Check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up.

6. In grado di comprendere e disposto a firmare un modulo di consenso informato e a rispettare le restrizioni dello studio.

   Solo per soggetti con funzione epatica normale:

7. In buona salute, determinato da nessun risultato clinicamente significativo da anamnesi, EP, ECG a 12 derivazioni, misurazioni dei segni vitali e valutazioni cliniche di laboratorio allo screening e al check-in (giorno -1), come valutato dallo sperimentatore (o designato) .

8. Abbinato a soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave per sesso, età (±10 anni) e indice di massa corporea (±20%).

   Solo per soggetti con compromissione epatica:

9. Malattia epatica cronica stabile documentata (classe Child-Pugh A [lieve], B [moderata] o C [grave] allo screening); diagnosi di insufficienza epatica dovuta a malattia del parenchima epatico. Se la classe Child-Pugh di un soggetto differisce tra lo screening e il check-in, per l'iscrizione verrà utilizzata la classe Child-Pugh documentata allo screening. Ciò escluderà la cirrosi epatica biliare o altre cause di insufficienza epatica non correlate al disturbo parenchimale.:

   • "Documentato" è definito da almeno 1 dei seguenti: anamnesi, PE, ecografia epatica, tomografia assiale computerizzata, risonanza magnetica per immagini e/o biopsia epatica.
   • 'Cronico' è definito come >6 mesi.
   • 'Stabile' è definito come nessun cambiamento clinicamente significativo nello stato della malattia negli ultimi 3 mesi (90 giorni), come documentato dall'anamnesi medica recente del soggetto (per es., nessun peggioramento dei segni clinici di insufficienza epatica, o nessun peggioramento della bilirubina totale o tempo di protrombina di oltre il 50%).
10. I soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave possono presentare risultati medici coerenti con la loro disfunzione epatica, come determinato dall'anamnesi, EP, ECG a 12 derivazioni, misurazioni dei segni vitali e valutazioni cliniche di laboratorio allo screening e al check-in (giorno -1 ), come valutato dallo sperimentatore (o da un incaricato).
11. Valutazioni cliniche di laboratorio non epatiche e anormali non clinicamente rilevanti, come giudicate dallo sperimentatore (o designato) e Covance Medical Monitor.
12. Attualmente in un regime terapeutico stabile, definito come non iniziare nuovi farmaci o modificare la dose o le dosi del farmaco entro 30 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio (giorno 1). I farmaci concomitanti somministrati entro 30 giorni prima della somministrazione di KD025 (giorno 1) devono essere approvati dallo sperimentatore (o designato), dallo sponsor e dal Covance Medical Monitor.
13. L'anemia secondaria a malattia epatica sarà accettabile, se l'emoglobina > 9 g/dL e i sintomi dell'anemia non sono clinicamente significativi come giudicato dallo sperimentatore (o designato) e Covance Medical Monitor.
14. Conta piastrinica ≥35 × 10^9 piastrine/L.

15. Possono essere inclusi soggetti con diabete mellito, a condizione che i soggetti abbiano:

    1. Valori di emoglobina glicosilata A1c ≤9,5% allo screening. I soggetti con valori al di fuori di questo intervallo possono essere ammessi dal Covance Medical Monitor caso per caso.
    2. Valori di glicemia ≤240 mg/dL allo screening e al check-in (giorno -1) durante i normali farmaci per il diabete dei soggetti.

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

Per tutti i soggetti:

1. Storia significativa o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo metabolico, allergico, dermatologico, renale, ematologico, polmonare, cardiovascolare, gastrointestinale, neurologico, respiratorio, endocrino o psichiatrico, come determinato dallo Sperimentatore (o designato).
2. Storia di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmacologico, cibo o altra sostanza, salvo approvazione da parte dello sperimentatore (o designato).
3. Storia di intervento chirurgico o resezione allo stomaco o all'intestino che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e / o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (saranno consentite appendicectomia non complicata e riparazione dell'ernia).
4. Anomalia dell'esame fisico clinicamente significativa, come determinato dallo sperimentatore (o designato).
5. Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco noto per essere moderato o forte inibitore o induttore del CYP3A4 entro 14 giorni prima della somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato) in consultazione con il Covance Medical Monitor.
6. Utilizzare o intendere utilizzare qualsiasi inibitore della pompa protonica o antagonista H2 entro 14 giorni prima della somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato) in consultazione con il Covance Medical Monitor.
7. Utilizzare o intende utilizzare preparati fitoterapici/a base di erbe/derivati ​​da piante entro 7 giorni prima del check-in (giorno -1), a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato).
8. Storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche nei 2 anni precedenti il ​​check-in.
9. Consumo di alcol >21 unità a settimana per i maschi e >14 unità per le femmine. Un'unità di alcol equivale a 12 once (360 ml) di birra, 1½ oz (45 ml) di liquore o 5 once (150 ml) di vino.
10. Test antidroga sulle urine positivo allo screening e/o al check-in (giorno -1) che non sia altrimenti spiegato da farmaci concomitanti consentiti o risultato positivo dell'alcol test al check-in (giorno -1). È possibile eseguire un alcol test del respiro o delle urine in conformità con la pratica standard di ciascuna CRU.
11. Test del virus dell'immunodeficienza umana positivo.
12. Partecipazione a uno studio clinico che prevede la somministrazione di un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) negli ultimi 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) del farmaco sperimentale, prima della somministrazione.
13. Ingestione di alimenti o bevande contenenti semi di papavero, arancia di Siviglia o pompelmo nei 7 giorni precedenti il ​​check-in (giorno -1).
14. Ricevimento di emoderivati ​​entro 2 mesi prima del check-in.
15. Donazione di sangue da 3 mesi prima dello screening, plasma da 2 settimane prima dello screening o piastrine da 6 settimane prima dello screening.
16. Scarso accesso venoso periferico.
17. Aver precedentemente completato o ritirato da questo studio o da qualsiasi altro studio che indagasse su KD025 e aver precedentemente ricevuto KD025.

18. Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore (o del designato), non dovrebbero partecipare a questo studio.

    Solo per soggetti con funzione epatica normale:

19. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) >450 ms confermato dalla misurazione ripetuta.

20. Evidenza di sindrome epatorenale e/o intervallo stimato di clearance della creatinina

    Per soggetti di sesso maschile: ([1,23 × {140-età} × {peso in kg})])/(creatinina sierica in μmol/L) Per soggetti di sesso femminile: ([1,04 × {140-età} × {peso in kg} )])/(creatinina sierica in μmol/L)

21. Disfunzione ventricolare o anamnesi di fattori di rischio per torsione di punta (ad es. sincope inspiegabile, sindrome nota del QT lungo, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia). I soggetti saranno esclusi se c'è una storia familiare di sindrome del QT lungo.
22. Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto su prescrizione diverso dalla terapia ormonale sostitutiva, entro 14 giorni prima della somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo Sperimentatore (o designato).
23. Utilizzare o intende utilizzare farmaci/prodotti a rilascio lento considerati ancora attivi entro 14 giorni prima del check-in, a meno che non siano ritenuti accettabili dallo sperimentatore (o designato).
24. Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto senza prescrizione medica, comprese vitamine e minerali entro 7 giorni prima del check-in, a meno che non sia ritenuto accettabile dall'investigatore (o designato).
25. Pannello epatite positivo. I soggetti i cui risultati sono compatibili con l'immunizzazione precedente possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore.
26. Valori di laboratorio anormali clinicamente significativi (chimica clinica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine), come determinato dallo sperimentatore (o designato).
27. Storia significativa o manifestazione clinica di disturbo epatico, come determinato dallo sperimentatore (o designato).
28. Anamnesi o presenza di malattia epatica o danno epatico come indicato da qualsiasi deviazione clinicamente significativa dai normali intervalli di riferimento nei test di funzionalità epatica, salvo approvazione da parte dello sperimentatore (o designato).

29. Uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 3 mesi prima del check-in (giorno -1) o test continine positivo allo screening o al check-in.

    Solo per soggetti con compromissione epatica:

30. QTcF >450 ms (per compromissione epatica lieve e moderata) o >470 ms (per compromissione epatica grave), confermato dalla misurazione ripetuta
31. Evidenza di sindrome epatorenale e/o intervallo stimato di clearance della creatinina

32. Anamnesi della diagnosi attuale di malattia cardiaca non controllata o significativa che indica un rischio significativo di sicurezza per la partecipazione allo studio, incluso uno dei seguenti:

    1. Infarto miocardico recente (entro 6 mesi dal Check-in)
    2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association
    3. Angina instabile (entro 6 mesi dal Check-in)
    4. Aritmie cardiache clinicamente significative (sintomatiche) (per es., tachicardia ventricolare sostenuta, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado senza pacemaker
    5. Ipertensione incontrollata
    6. Sincope inspiegabile
33. Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto su prescrizione entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione del regime terapeutico stabile, come approvato dallo Sperimentatore (o designato), dallo Sponsor e dal Covance Medical Monitor; vedi Criterio di inclusione n. 12; e terapia ormonale sostitutiva prescritta
34. Valori al di fuori dell'intervallo normale per i test di funzionalità epatica che non sono coerenti con la loro condizione epatica, come determinato dallo sperimentatore (o designato).
35. PE anormale clinicamente significativo, segni vitali e / o risultati ECG che non sono coerenti con il loro grado di disfunzione epatica, come determinato dallo sperimentatore (o designato).
36. Anamnesi recente o trattamento di sanguinamento esofageo (negli ultimi 180 giorni dallo screening), a meno che non siano fasciati. Se fasciato, non deve essersi verificato entro 90 giorni dallo screening.
37. Presenza di uno shunt portosistemico.
38. Storia recente di paracentesi entro 30 giorni prima del check-in (giorno -1).
39. Trapianto di organi attualmente funzionante o in attesa di trapianto di organi.
40. Evidenza di grave ascite.
41. Sintomi attuali o storia recente di encefalopatia epatica (grado 2 o superiore) entro 3 mesi prima dello screening.
42. Fumare più di 10 sigarette al giorno o utilizzare prodotti equivalenti contenenti tabacco o nicotina o incapacità di astenersi dal consumo di tabacco da 2 ore prima della somministrazione fino a 4 ore dopo la somministrazione.