Un estudio de BDTX-189, un inhibidor de ErbB alostérico disponible por vía oral, en pacientes con tumores sólidos avanzados. (MasterKey-01)
MasterKey-01: un estudio de fase 1/2, abierto, de dos partes, multicéntrico para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de BDTX-189, un inhibidor de las mutaciones alostéricas de ErbB, en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas
Este es un estudio clínico con un fármaco administrado por vía oral, BDTX-189 en participantes con tumores sólidos avanzados que tienen mutaciones o alteraciones seleccionadas en los genes del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/ErbB2) o en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR/ErbB1). Los principales objetivos de este estudio son:
- Encuentre la dosis recomendada de BDTX-189 que se puede administrar de manera segura a los participantes
- Más información sobre los efectos secundarios de BDTX-189
- Aprenda lo que el cuerpo le hace al BDTX-189 después de haberlo tomado (farmacocinética o PK)
- Determinar la actividad antitumoral de BDTX-189 en participantes con mutaciones seleccionadas del gen ErbB alostérico
Descripción general del estudio
Descripción detallada
BDTX-189 es un inhibidor molecular pequeño e irreversible que es altamente selectivo frente al EGFR de tipo salvaje y potente para las mutaciones impulsoras del cáncer de la familia ErbB, incluidas las mutaciones alostéricas extracelulares, transmembrana y del dominio quinasa de HER2, así como el EGFR y el exón HER2. 20 mutaciones de inserción. Estas mutaciones ErbB alostéricas se encuentran en el 1 al 2 % de la mayoría de los tumores sólidos y se enriquecen en algunos cánceres con una prevalencia de alrededor del 2 al 7 %, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga y cáncer de endometrio. cáncer. Las terapias dirigidas a HER2 y EGFR actualmente aprobadas no son activas contra el espectro de mutaciones alostéricas a niveles de exposición tolerados y relevantes.
Este ensayo abierto multicéntrico de fase 1/2 es el primero en humanos que evaluará la administración oral diaria de BDTX-189 como agente único en pacientes con tumores sólidos que albergan mutaciones o alteraciones seleccionadas. La parte de la Fase 1 es un aumento de dosis diseñado principalmente para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de BDTX-189 y para determinar una dosis de Fase 2 recomendada (RP2D). La fase 1 se centrará en pacientes con un tumor sólido con alteraciones como:
- Mutaciones alostéricas de HER2 o HER3
- Mutaciones de inserción del exón 20 de EGFR o HER2
- Tumores con amplificación o sobreexpresión de HER2
- Eliminación del exón 19 de EGFR o mutación L858R
Luego de la selección del RP2D, se iniciará una parte de la Fase 2 para evaluar más a fondo la actividad clínica de BDTX-189. La fase 2 se centrará en pacientes con un tumor sólido que alberga:
- Mutación alostérica de HER2 (incluidos, entre otros, S310F/Y, R678Q, L755S/P, V777L, V842I)
- Mutación de inserción en el exón 20 de EGFR o HER2
Las mutaciones elegibles deben determinarse mediante una prueba validada de secuenciación de próxima generación (NGS) utilizada de forma rutinaria por cada institución y realizada en un laboratorio certificado por CLIA o equivalente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Copenhagen, Dinamarca
- 9500
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Barcelona, España, 08028
- 9496
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Barcelona, España, 08035
- 9363
-
Barcelona, España, 08036
- 9508
-
Madrid, España, 28007
- 9429
-
Madrid, España, 28040
- 9495
-
Madrid, España, 28041
- 9383
-
Madrid, España, 28050
- 9382
-
Valencia, España, 46010
- 9510
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Arizona
-
Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85258
- 9250
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California
-
Long Beach, California, Estados Unidos, 90813
- 9405
-
Orange, California, Estados Unidos, 92868
- 9474
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Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
- 7141
-
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Florida
-
Lake Mary, Florida, Estados Unidos, 32746
- 4080
-
Orlando, Florida, Estados Unidos, 32827
- 4100
-
Plantation, Florida, Estados Unidos, 33322
- 9535
-
Sarasota, Florida, Estados Unidos, 34232
- 4060
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- 9035
-
-
Illinois
-
Rolling Meadows, Illinois, Estados Unidos, 60008
- 9530
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70112
- 9092
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- 9203
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
- 9209
-
New York, New York, Estados Unidos, 10016
- 9215
-
New York, New York, Estados Unidos, 10065
- 9236
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Estados Unidos, 97213
- 9264
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
- 7122
-
-
Tennessee
-
Chattanooga, Tennessee, Estados Unidos, 37404
- 4107
-
Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
- 3000
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- 9003
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- 9117
-
Webster, Texas, Estados Unidos, 77598
- 9538
-
-
Virginia
-
Fairfax, Virginia, Estados Unidos, 22031
- 9112
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- 9173
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-
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-
Bordeau, Francia, 33000
- 9501
-
Lille, Francia, 59000
- 9525
-
Lyon, Francia, 69008
- 9373
-
Poitiers, Francia, 86021
- 9512
-
Rennes, Francia, 44229
- 9476
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Principales Criterios de Inclusión:
- Tumor sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente con recurrencia documentada o progresión de la enfermedad de la terapia estándar contra el cáncer en el entorno avanzado/metastásico
- No hay terapia estándar disponible o la terapia estándar se considera inadecuada o intolerable según el investigador y la consulta con el monitor médico
Fase 1 solamente:
Pacientes de tumor sólido con alteraciones que pueden estar asociadas a la actividad antitumoral en base a datos preclínicos para BDTX-189 como:
- Mutaciones alostéricas de HER2 o HER3
- Mutaciones de inserción del exón 20 de EGFR o HER2
- Tumores con amplificación o sobreexpresión de HER2
- Eliminación del exón 19 de EGFR o mutación L858R
Fase 2 solamente:
Pacientes con un tumor sólido que alberga un:
- Mutación alostérica de HER2 (incluidos, entre otros, S310F/Y, R678Q, L755S/P, V777L, V842I)
- Mutación de inserción en el exón 20 de EGFR o HER2
Las mutaciones elegibles deben determinarse mediante una prueba validada de secuenciación de próxima generación (NGS) utilizada de forma rutinaria por cada institución y realizada en un laboratorio certificado por CLIA o equivalente.
- Tejido tumoral de archivo adecuado o dispuesto a someterse a una biopsia previa al tratamiento
- Enfermedad medible según RECIST versión 1.1
Principales Criterios de Exclusión:
Valores de laboratorio clínico que cumplan con los siguientes criterios dentro de las 4 semanas (28 días) antes de la línea de base:
- Creatinina sérica ≥1,5 × límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≤60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
- Bilirrubina total ≥1,5 × ULN o ≥3,0 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado
- Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥2,5 × ULN, o AST o ALT ≥5,0 × ULN en presencia de metástasis hepáticas
Función hematológica:
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≤1000 células/μL
- Hemoglobina ≤8,5 g/dl o 5,28 mmol/l
- Recuento de plaquetas ≤75 000/μL
Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:
- Insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
- Infarto de miocardio, angina grave o inestable en los 6 meses anteriores al inicio
- Eventos trombóticos o embólicos significativos dentro de los 3 meses anteriores al inicio
- Antecedentes o presencia de alguna enfermedad cardiovascular no controlada.
- Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo
Hallazgos de ECG que cumplen cualquiera de los siguientes criterios:
- Evidencia de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado
- Arritmia clínicamente significativa (según lo determinado por el investigador)
- Intervalo QTcF de >470 ms
- Neoplasias leptomeníngeas o no tratadas y/o sintomáticas del SNC (primarias o metastásicas)
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia
- Tomar o no poder interrumpir los inhibidores de la bomba de protones en la semana anterior al inicio
- Mutación KRAS concurrente conocida
- Mutaciones de resistencia conocidas que albergan tumores, incluidas las mutaciones EGFR T790M o C797S o la mutación HER2 C805S
Fase 2 solamente:
- Respuesta al tratamiento documentado previo a terapias inhibidoras de la tirosina quinasa HER2 o EGFR aprobadas o en fase de investigación
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Fase 1 - Escalación de dosis
En la Parte A, las cohortes de pacientes con alteraciones selectas HER2, HER3 o EGFR recibieron dosis crecientes de BDTX-189.
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Los participantes recibieron una dosis oral diaria de BDTX-189 como parte de un ciclo de 3 semanas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de toxicidades limitantes de dosis como determinante de la dosis de fase 2 recomendada (RP2D)
Periodo de tiempo: Después de la primera dosis de tratamiento por hasta 21 días.
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Ciertas toxicidades se considerarán limitantes de la dosis a menos que sea claramente atribuible a una causa extraña, como la enfermedad subyacente.
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Después de la primera dosis de tratamiento por hasta 21 días.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Fase 1: Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento como medida de seguridad y tolerabilidad de BDTX-189
Periodo de tiempo: Desde el ciclo 1 día 1 (cada ciclo es de 21 días) hasta 30 días después de la última dosis
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Los eventos adversos serán evaluados por los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (CTCAE) versión 5.
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Desde el ciclo 1 día 1 (cada ciclo es de 21 días) hasta 30 días después de la última dosis
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Fase 1: Concentración plasmática de BDTX-189 como una medida de la farmacocinética
Periodo de tiempo: Múltiples puntos de tiempo durante los ciclos 1-4 (cada ciclo es de 21 días)
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Se tomarán muestras de sangre para medir las concentraciones plasmáticas de BDTX-189 tanto en un estado alimentado como en ayunas.
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Múltiples puntos de tiempo durante los ciclos 1-4 (cada ciclo es de 21 días)
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Fase 1: Tasa de respuesta objetiva como medida preliminar de la actividad antitumoral
Periodo de tiempo: Evaluado hasta la progresión de la enfermedad o muerte por hasta 12 meses
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La respuesta objetiva se define como la proporción de participantes que lograron una respuesta completa (CR; desaparición de todas las lesiones objetivo y no objetivo) o respuesta parcial (PR; al menos una disminución del 30% desde el inicio en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo) por versión recista 1.1.
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Evaluado hasta la progresión de la enfermedad o muerte por hasta 12 meses
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Fase 1: Supervivencia libre de progresión como medida de la actividad antitumoral
Periodo de tiempo: Evaluado hasta la progresión de la enfermedad o muerte por hasta 12 meses
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La supervivencia libre de progresión es el tiempo desde la primera dosis del estudio hasta la progresión de la enfermedad (EP; aumento de lesión objetivo del 20% y al menos 5 mm de la suma de lesiones más pequeña en el estudio, la aparición de nuevas lesiones o la progresión inequívoca de las lesiones no objetivo) por recista V1.1.
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Evaluado hasta la progresión de la enfermedad o muerte por hasta 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Erika Paige Hamilton, Manish R. Patel, Jordi Rodon, David S. Hong, Alison M. Schram, Pasi A. Janne, Patricia LoRusso, Jasgit C. Sachdev, Sai Hong Ou, Elizabeth A Buck, Matthew O'Connor, Nigel Waters, Karsten Witt, Carl Cook. Masterkey-01: Phase I/II, open-label multicenter study to assess safety, tolerability, pharmacokinetics, and antitumor activity of BDTX-189, an inhibitor of allosteric ErbB mutations, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr TPS3665)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- cáncer colonrectal
- cáncer de mama
- cáncer de pulmón
- cáncer endometrial
- cáncer de pulmón de células no pequeñas
- cáncer de colon
- cáncer de vejiga
- cáncer gástrico
- tumor solido
- cáncer del tracto biliar
- HER2 positivo
- Sobreexpresión de HER2
- Genes, HER2
- Mutación HER2
- mutación de inserción del exón 20
- Genes, erbb2
- Amplificación HER2
- genes, inserción del exón 20
Otros números de identificación del estudio
- BDTX-189-01
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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