Um estudo de BDTX-189, um inibidor de ErbB alostérico disponível por via oral, em pacientes com tumores sólidos avançados. (MasterKey-01)
MasterKey-01: Um estudo multicêntrico de fase 1/2, aberto, em duas partes para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral do BDTX-189, um inibidor de mutações alostéricas de ErbB, em pacientes com neoplasias sólidas avançadas
Este é um estudo clínico com um medicamento administrado por via oral, BDTX-189, em participantes com tumores sólidos avançados que apresentam mutações ou alterações selecionadas nos genes do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2/ErbB2) ou do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR/ErbB1). Os principais objetivos deste estudo são:
- Encontre a dose recomendada de BDTX-189 que pode ser administrada com segurança aos participantes
- Saiba mais sobre os efeitos colaterais do BDTX-189
- Saiba o que o corpo faz com o BDTX-189 depois de ingerido (farmacocinética ou PK)
- Determinar a atividade antitumoral do BDTX-189 em participantes com mutações alostéricas selecionadas do gene ErbB
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
O BDTX-189 é um inibidor molecular pequeno e irreversível que é altamente seletivo em relação ao EGFR de tipo selvagem e potente para mutações causadoras de câncer da família ErbB, incluindo mutações alostéricas extracelulares, transmembrana e de domínio quinase de HER2, bem como EGFR e exon HER2 20 mutações de inserção. Essas mutações alostéricas de ErbB são encontradas em 1 a 2% da maioria dos tumores sólidos e enriquecidas em alguns tipos de câncer com uma prevalência de cerca de 2 a 7%, como no câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de bexiga e câncer endometrial. Câncer. As terapias direcionadas a HER2 e EGFR atualmente aprovadas não são ativas contra o espectro de mutações alostéricas em níveis de exposição relevantes e tolerados.
Este estudo aberto multicêntrico de Fase 1/2 é o primeiro estudo em humanos que avaliará o BDTX-189 administrado por via oral diariamente como um agente único em pacientes com tumores sólidos que abrigam mutações ou alterações selecionadas. A porção da Fase 1 é um escalonamento de dose projetado principalmente para avaliar a segurança e a tolerabilidade do BDTX-189 e para determinar uma dose recomendada da Fase 2 (RP2D). A fase 1 será focada em pacientes com tumor sólido com alterações como:
- Mutação(ões) alostérica(s) HER2 ou HER3
- Mutação(ões) de inserção de exon 20 de EGFR ou HER2
- Tumores com amplificação ou superexpressão de HER2
- Deleção do exon 19 do EGFR ou mutação L858R
Após a seleção do RP2D, uma porção da Fase 2 será iniciada para avaliar ainda mais a atividade clínica do BDTX-189. A Fase 2 se concentrará em pacientes com um tumor sólido que abriga um:
- Mutação alostérica de HER2 (incluindo, entre outros, S310F/Y, R678Q, L755S/P, V777L, V842I)
- Mutação de inserção do exon 20 EGFR ou HER2
As mutações elegíveis devem ser determinadas por um teste validado de sequenciamento de próxima geração (NGS) usado rotineiramente por cada instituição e realizado em um laboratório certificado pela CLIA ou equivalente.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Copenhagen, Dinamarca
- 9500
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Barcelona, Espanha, 08028
- 9496
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Barcelona, Espanha, 08035
- 9363
-
Barcelona, Espanha, 08036
- 9508
-
Madrid, Espanha, 28007
- 9429
-
Madrid, Espanha, 28040
- 9495
-
Madrid, Espanha, 28041
- 9383
-
Madrid, Espanha, 28050
- 9382
-
Valencia, Espanha, 46010
- 9510
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Arizona
-
Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85258
- 9250
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California
-
Long Beach, California, Estados Unidos, 90813
- 9405
-
Orange, California, Estados Unidos, 92868
- 9474
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
- 7141
-
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Florida
-
Lake Mary, Florida, Estados Unidos, 32746
- 4080
-
Orlando, Florida, Estados Unidos, 32827
- 4100
-
Plantation, Florida, Estados Unidos, 33322
- 9535
-
Sarasota, Florida, Estados Unidos, 34232
- 4060
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- 9035
-
-
Illinois
-
Rolling Meadows, Illinois, Estados Unidos, 60008
- 9530
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70112
- 9092
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- 9203
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
- 9209
-
New York, New York, Estados Unidos, 10016
- 9215
-
New York, New York, Estados Unidos, 10065
- 9236
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Estados Unidos, 97213
- 9264
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
- 7122
-
-
Tennessee
-
Chattanooga, Tennessee, Estados Unidos, 37404
- 4107
-
Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
- 3000
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- 9003
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- 9117
-
Webster, Texas, Estados Unidos, 77598
- 9538
-
-
Virginia
-
Fairfax, Virginia, Estados Unidos, 22031
- 9112
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- 9173
-
-
-
-
-
Bordeau, França, 33000
- 9501
-
Lille, França, 59000
- 9525
-
Lyon, França, 69008
- 9373
-
Poitiers, França, 86021
- 9512
-
Rennes, França, 44229
- 9476
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Principais Critérios de Inclusão:
- Tumor sólido localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente com recorrência documentada ou progressão da doença da terapia anticancerígena padrão no cenário avançado/metastático
- Nenhuma terapia padrão disponível ou terapia padrão é considerada inadequada ou intolerável de acordo com o Investigador e consulta com o Monitor Médico
Somente Fase 1:
Pacientes com tumores sólidos com alterações que podem estar associadas à atividade antitumoral com base em dados pré-clínicos para BDTX-189, como:
- Mutação(ões) alostérica(s) HER2 ou HER3
- Mutação(ões) de inserção de exon 20 de EGFR ou HER2
- Tumores com amplificação ou superexpressão de HER2
- Deleção do exon 19 do EGFR ou mutação L858R
Somente Fase 2:
Pacientes com um tumor sólido que abriga um:
- Mutação alostérica de HER2 (incluindo, entre outros, S310F/Y, R678Q, L755S/P, V777L, V842I)
- Mutação de inserção do exon 20 EGFR ou HER2
As mutações elegíveis devem ser determinadas por um teste validado de sequenciamento de próxima geração (NGS) usado rotineiramente por cada instituição e realizado em um laboratório certificado pela CLIA ou equivalente.
- Tecido tumoral de arquivo adequado ou disposto a se submeter à biópsia pré-tratamento
- Doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1
Principais Critérios de Exclusão:
Valores laboratoriais clínicos que atendem aos seguintes critérios dentro de 4 semanas (28 dias) antes da linha de base:
- Creatinina sérica ≥1,5 × limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina calculada ≤60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
- Bilirrubina total ≥1,5 × LSN ou ≥3,0 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada
- Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≥2,5 × LSN, ou AST ou ALT ≥5,0 × LSN na presença de metástases hepáticas
Função hematológica:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≤1000 células/μL
- Hemoglobina ≤8,5 g/dL ou 5,28 mmol/L
- Contagem de plaquetas ≤75.000/μL
Doença cardiovascular significativa, incluindo:
- Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
- Infarto do miocárdio, angina grave ou instável dentro de 6 meses antes da linha de base
- Eventos trombóticos ou embólicos significativos dentro de 3 meses antes da linha de base
- História ou presença de qualquer doença cardiovascular não controlada
- História pessoal ou familiar de síndrome do QT longo
Achados de ECG que atendem a qualquer um dos seguintes critérios:
- Evidência de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
- Arritmia clinicamente significativa (conforme determinado pelo investigador)
- Intervalo QTcF de >470 mseg
- Malignidades do SNC leptomeníngeas ou não tratadas e/ou sintomáticas (primárias ou metastáticas)
- Mulheres que estão grávidas ou amamentando
- Tomando ou incapaz de descontinuar os inibidores da bomba de prótons dentro de 1 semana antes da linha de base
- Mutação KRAS concomitante conhecida
- Mutações conhecidas de resistência ao tumor, incluindo mutações EGFR T790M ou C797S ou mutação HER2 C805S
Somente Fase 2:
- Resposta ao tratamento documentado anterior a terapias com inibidores de tirosina quinase HER2 ou EGFR aprovados ou em investigação
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Fase 1 - Escalada da dose
Na Parte A, as coortes de pacientes com alterações selecionadas HER2, HER3 ou EGFR receberam doses crescentes de BDTX-189.
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Os participantes receberam uma dose diária e oral de BDTX-189 como parte de um ciclo de 3 semanas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de toxicidades limitantes da dose como determinante da dose recomendada de fase 2 (RP2d)
Prazo: Após a primeira dose de tratamento por até 21 dias.
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Certas toxicidades serão consideradas que limitam a dose, a menos que claramente atribuível a uma causa estranha, como doenças subjacentes.
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Após a primeira dose de tratamento por até 21 dias.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Fase 1: Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento como uma medida de segurança e tolerabilidade do BDTX-189
Prazo: Do ciclo 1 dia 1 (cada ciclo é de 21 dias) até 30 dias após a última dose
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Os eventos adversos serão avaliados pelos critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (CTCAE) versão 5.
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Do ciclo 1 dia 1 (cada ciclo é de 21 dias) até 30 dias após a última dose
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Fase 1: Concentração plasmática de BDTX-189 como uma medida da farmacocinética
Prazo: Vários momentos durante os ciclos 1-4 (cada ciclo é de 21 dias)
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As amostras de sangue serão coletadas para medir as concentrações plasmáticas de BDTX-189 em um estado alimentado e jejum.
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Vários momentos durante os ciclos 1-4 (cada ciclo é de 21 dias)
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Fase 1: Taxa de resposta objetiva como uma medida preliminar da atividade antitumoral
Prazo: Avaliado até a progressão da doença ou morte por até 12 meses
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A resposta objetiva é definida como a proporção de participantes que alcançaram uma resposta completa (CR; desaparecimento de todas as lesões alvo e não alvo) ou resposta parcial (PR; pelo menos uma diminuição de 30% da linha de base na soma dos diâmetros de lesões-alvo) por versão 1.1.
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Avaliado até a progressão da doença ou morte por até 12 meses
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Fase 1: Sobrevivência livre de progressão como uma medida da atividade antitumoral
Prazo: Avaliado até a progressão da doença ou morte por até 12 meses
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A sobrevivência livre de progressão é o tempo da dose do primeiro estudo até a progressão da doença (DP; aumento da lesão alvo de 20% e pelo menos 5 mm da menor soma da lesão no estudo, o aparecimento de novas lesões ou a progressão inequívoca de lesões não alvo) por Recist V1.
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Avaliado até a progressão da doença ou morte por até 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Erika Paige Hamilton, Manish R. Patel, Jordi Rodon, David S. Hong, Alison M. Schram, Pasi A. Janne, Patricia LoRusso, Jasgit C. Sachdev, Sai Hong Ou, Elizabeth A Buck, Matthew O'Connor, Nigel Waters, Karsten Witt, Carl Cook. Masterkey-01: Phase I/II, open-label multicenter study to assess safety, tolerability, pharmacokinetics, and antitumor activity of BDTX-189, an inhibitor of allosteric ErbB mutations, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr TPS3665)
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- câncer colorretal
- câncer de mama
- câncer de pulmão
- Câncer do endométrio
- câncer de pulmão de células não pequenas
- Cancer de colo
- Câncer de bexiga
- câncer de intestino
- tumor sólido
- câncer das vias biliares
- HER2 positivo
- Superexpressão de HER2
- Genes, HER2
- Mutação HER2
- mutação de inserção do exon 20
- Genes, erbb2
- Amplificação HER2
- genes, inserção do exon 20
Outros números de identificação do estudo
- BDTX-189-01
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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