Une étude sur le BDTX-189, un inhibiteur allostérique ErbB disponible par voie orale, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. (MasterKey-01)
MasterKey-01 : Une étude multicentrique de phase 1/2, ouverte, en deux parties, pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale du BDTX-189, un inhibiteur des mutations allostériques ErbB, chez les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées
Il s'agit d'une étude clinique avec un médicament administré par voie orale, le BDTX-189, chez des participants atteints de tumeurs solides avancées présentant des mutations ou des altérations sélectionnées des gènes du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2/ErbB2) ou du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR/ErbB1). Les principaux objectifs de cette étude sont de :
- Trouvez la dose recommandée de BDTX-189 qui peut être administrée en toute sécurité aux participants
- En savoir plus sur les effets secondaires du BDTX-189
- Apprenez ce que le corps fait au BDTX-189 après sa prise (pharmacocinétique ou PK)
- Déterminer l'activité antitumorale du BDTX-189 chez les participants présentant certaines mutations allostériques du gène ErbB
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Le BDTX-189 est un petit inhibiteur moléculaire irréversible qui est hautement sélectif par rapport à l'EGFR de type sauvage et puissant pour les mutations cancéreuses de la famille ErbB, y compris les mutations allostériques extracellulaires, transmembranaires et du domaine kinase de HER2, ainsi que l'EGFR et l'exon HER2 20 mutations d'insertion. Ces mutations allostériques ErbB se trouvent dans 1 à 2 % de la plupart des tumeurs solides et sont enrichies dans certains cancers avec une prévalence d'environ 2 à 7 % comme dans le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer de la vessie et le cancer de l'endomètre. un cancer. Les thérapies dirigées contre HER2 et EGFR actuellement approuvées ne sont pas actives contre le spectre des mutations allostériques aux niveaux d'exposition pertinents et tolérés.
Cet essai ouvert multicentrique de phase 1/2 est une première étude chez l'homme qui évaluera le BDTX-189 administré par voie orale quotidiennement en tant qu'agent unique chez des patients atteints de tumeurs solides présentant des mutations ou des altérations sélectionnées. La phase 1 est une augmentation de dose principalement conçue pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du BDTX-189 et pour déterminer une dose recommandée de phase 2 (RP2D). La phase 1 se concentrera sur les patients atteints d'une tumeur solide présentant des altérations telles que :
- Mutation(s) allostérique(s) HER2 ou HER3
- Mutation(s) d'insertion EGFR ou HER2 exon 20
- Tumeurs HER2 amplifiées ou surexprimant
- Délétion de l'exon 19 de l'EGFR ou mutation L858R
Suite à la sélection du RP2D, une phase 2 sera lancée pour évaluer plus avant l'activité clinique du BDTX-189. La phase 2 se concentrera sur les patients atteints d'une tumeur solide abritant un :
- Mutation allostérique HER2 (y compris, mais sans s'y limiter, S310F/Y, R678Q, L755S/P, V777L, V842I)
- Mutation d'insertion EGFR ou HER2 exon 20
Les mutations éligibles doivent être déterminées par un test de séquençage de nouvelle génération (NGS) validé utilisé en routine par chaque établissement et effectué dans un laboratoire certifié CLIA ou équivalent.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Copenhagen, Danemark
- 9500
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Barcelona, Espagne, 08028
- 9496
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Barcelona, Espagne, 08035
- 9363
-
Barcelona, Espagne, 08036
- 9508
-
Madrid, Espagne, 28007
- 9429
-
Madrid, Espagne, 28040
- 9495
-
Madrid, Espagne, 28041
- 9383
-
Madrid, Espagne, 28050
- 9382
-
Valencia, Espagne, 46010
- 9510
-
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-
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-
Bordeau, France, 33000
- 9501
-
Lille, France, 59000
- 9525
-
Lyon, France, 69008
- 9373
-
Poitiers, France, 86021
- 9512
-
Rennes, France, 44229
- 9476
-
-
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-
Arizona
-
Scottsdale, Arizona, États-Unis, 85258
- 9250
-
-
California
-
Long Beach, California, États-Unis, 90813
- 9405
-
Orange, California, États-Unis, 92868
- 9474
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, États-Unis, 06520
- 7141
-
-
Florida
-
Lake Mary, Florida, États-Unis, 32746
- 4080
-
Orlando, Florida, États-Unis, 32827
- 4100
-
Plantation, Florida, États-Unis, 33322
- 9535
-
Sarasota, Florida, États-Unis, 34232
- 4060
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- 9035
-
-
Illinois
-
Rolling Meadows, Illinois, États-Unis, 60008
- 9530
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, États-Unis, 70112
- 9092
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
- 9203
-
-
New York
-
Buffalo, New York, États-Unis, 14263
- 9209
-
New York, New York, États-Unis, 10016
- 9215
-
New York, New York, États-Unis, 10065
- 9236
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, États-Unis, 97213
- 9264
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15232
- 7122
-
-
Tennessee
-
Chattanooga, Tennessee, États-Unis, 37404
- 4107
-
Nashville, Tennessee, États-Unis, 37203
- 3000
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, États-Unis, 75390
- 9003
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030
- 9117
-
Webster, Texas, États-Unis, 77598
- 9538
-
-
Virginia
-
Fairfax, Virginia, États-Unis, 22031
- 9112
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
- 9173
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Principaux critères d'inclusion :
- Tumeur solide localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement avec récidive documentée ou progression de la maladie à partir d'un traitement anticancéreux standard dans le cadre avancé/métastatique
- Aucune thérapie standard disponible ou la thérapie standard est considérée comme inadaptée ou intolérable selon l'investigateur et la consultation avec le moniteur médical
Phase 1 uniquement :
Patients atteints de tumeurs solides présentant des altérations pouvant être associées à une activité antitumorale sur la base de données précliniques pour le BDTX-189 telles que :
- Mutation(s) allostérique(s) HER2 ou HER3
- Mutation(s) d'insertion EGFR ou HER2 exon 20
- Tumeurs HER2 amplifiées ou surexprimant
- Délétion de l'exon 19 de l'EGFR ou mutation L858R
Phase 2 uniquement :
Patients atteints d'une tumeur solide abritant un :
- Mutation allostérique HER2 (y compris, mais sans s'y limiter, S310F/Y, R678Q, L755S/P, V777L, V842I)
- Mutation d'insertion EGFR ou HER2 exon 20
Les mutations éligibles doivent être déterminées par un test de séquençage de nouvelle génération (NGS) validé utilisé en routine par chaque établissement et effectué dans un laboratoire certifié CLIA ou équivalent.
- Tissu tumoral d'archives adéquat ou disposé à subir une biopsie avant le traitement
- Maladie mesurable selon RECIST version 1.1
Principaux critères d'exclusion :
Valeurs de laboratoire clinique répondant aux critères suivants dans les 4 semaines (28 jours) avant la ligne de base :
- Créatinine sérique ≥ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≤ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
- Bilirubine totale ≥1,5 × LSN ou ≥3,0 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté
- Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≥ 2,5 × LSN, ou AST ou ALT ≥ 5,0 × LSN en présence de métastases hépatiques
Fonction hématologique :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≤ 1 000 cellules/μL
- Hémoglobine ≤8,5 g/dL ou 5,28 mmol/L
- Numération plaquettaire ≤75 000/μL
Maladie cardiovasculaire grave, y compris :
- Insuffisance cardiaque Classe III ou IV de la New York Heart Association, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
- Infarctus du myocarde, angor sévère ou instable dans les 6 mois précédant la consultation de référence
- Événements thrombotiques ou emboliques importants dans les 3 mois précédant l'inclusion
- Antécédents ou présence de toute maladie cardiovasculaire non contrôlée
- Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long
Résultats de l'ECG répondant à l'un des critères suivants :
- Preuve de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré
- Arythmie cliniquement significative (telle que déterminée par l'investigateur)
- Intervalle QTcF > 470 ms
- Malignités leptoméningées ou non traitées et/ou symptomatiques du SNC (primaires ou métastatiques)
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Prise ou incapacité d'arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons dans la semaine précédant la ligne de base
- Mutation KRAS concurrente connue
- Mutations de résistance connues porteuses de tumeurs, y compris les mutations EGFR T790M ou C797S ou la mutation HER2 C805S
Phase 2 uniquement :
- Réponse antérieure documentée au traitement aux traitements approuvés ou expérimentaux par les inhibiteurs de la tyrosine kinase HER2 ou EGFR
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase 1 - Escalade de dose
Dans la partie A, les cohortes de patients avec des modifications sélectionnées HER2, HER3 ou EGFR ont reçu des doses croissantes de BDTX-189.
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Les participants ont reçu une dose quotidienne et orale de BDTX-189 dans le cadre d'un cycle de 3 semaines.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de toxicités limitant la dose comme déterminant de la dose de phase 2 recommandée (RP2D)
Délai: Après la première dose de traitement jusqu'à 21 jours.
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Certaines toxicités seront considérées comme limitant la dose, sauf s'il est clairement attribuable à une cause étrangère, comme la maladie sous-jacente.
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Après la première dose de traitement jusqu'à 21 jours.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase 1: Incidence des événements indésirables émergents du traitement comme mesure de la sécurité et de la tolérabilité du BDTX-189
Délai: Du cycle 1 jour 1 (chaque cycle est de 21 jours) jusqu'à 30 jours après la dernière dose
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Les événements indésirables seront évalués par les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.
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Du cycle 1 jour 1 (chaque cycle est de 21 jours) jusqu'à 30 jours après la dernière dose
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Phase 1: concentration plasmatique de BDTX-189 comme mesure de la pharmacocinétique
Délai: Plusieurs points dans le temps pendant les cycles 1-4 (chaque cycle est de 21 jours)
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Des échantillons de sang seront prélevés pour mesurer les concentrations plasmatiques de BDTX-189 à la fois à l'état nourri et à jeun.
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Plusieurs points dans le temps pendant les cycles 1-4 (chaque cycle est de 21 jours)
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Phase 1: taux de réponse objectif comme mesure préliminaire de l'activité antitumorale
Délai: Évalué jusqu'à la progression de la maladie ou la mort jusqu'à 12 mois
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La réponse objective est définie comme la proportion de participants qui ont obtenu une réponse complète (CR; disparition de toutes les lésions cibles et non cibles) ou de réponse partielle (PR; au moins une diminution de 30% par rapport à la ligne de base dans la somme des diamètres des lésions cibles) par RECIST version 1.1.
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Évalué jusqu'à la progression de la maladie ou la mort jusqu'à 12 mois
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Phase 1: survie sans progression comme mesure de l'activité antitumorale
Délai: Évalué jusqu'à la progression de la maladie ou la mort jusqu'à 12 mois
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La survie sans progression est le temps de la première dose d'étude jusqu'à la progression de la maladie (PD; augmentation des lésions cibles de 20% et au moins 5 mm de la plus petite somme de lésions de l'étude, l'apparition de nouvelles lésions, ou une progression non équivoque des lésions non cibles) par RECIST v1.1.
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Évalué jusqu'à la progression de la maladie ou la mort jusqu'à 12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Erika Paige Hamilton, Manish R. Patel, Jordi Rodon, David S. Hong, Alison M. Schram, Pasi A. Janne, Patricia LoRusso, Jasgit C. Sachdev, Sai Hong Ou, Elizabeth A Buck, Matthew O'Connor, Nigel Waters, Karsten Witt, Carl Cook. Masterkey-01: Phase I/II, open-label multicenter study to assess safety, tolerability, pharmacokinetics, and antitumor activity of BDTX-189, an inhibitor of allosteric ErbB mutations, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr TPS3665)
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- cancer colorectal
- cancer du sein
- cancer du poumon
- cancer de l'endomètre
- cancer du poumon non à petites cellules
- cancer du colon
- cancer de la vessie
- cancer de l'estomac
- tumeur solide
- cancer des voies biliaires
- HER2 positif
- Surexpression de HER2
- Gènes, HER2
- Mutation HER2
- mutation d'insertion de l'exon 20
- Gènes, erbb2
- Amplification HER2
- gènes, insertion de l'exon 20
Autres numéros d'identification d'étude
- BDTX-189-01
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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