Seguridad y farmacocinética del inhibidor de JAK/ROCK en voluntarios sanos
Estudio de fase I de seguridad y farmacocinética del compuesto CPL409116 del compuesto CPL409116 en voluntarios sanos, en un centro, con dosis única ascendente y doble ciego con múltiples dosis ascendentes.
El objetivo del siguiente ensayo clínico es determinar la seguridad y los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos después de la administración oral de Janus kinasas y Rho-kinase inhibitor (JAK/ROCKi), llamado CPL409116. Los inhibidores de Janus kinase (JAK) son una nueva clase de inhibidores de moléculas pequeñas. fármacos que modulan las vías inflamatorias mediante el bloqueo de uno o más receptores JAK. En los últimos años, los inhibidores de JAK han surgido como una nueva opción para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, entre ellas la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la espondiloartritis, los trastornos de la piel y otras. CPL409116 inhibe JAK1 y JAK3 con menos actividad inhibitoria contra JAK2 y Tyk2. La inhibición de estas quinasas disminuye la liberación de citoquinas inflamatorias que a su vez disminuye la activación y proliferación de linfocitos. Además, CPL409116 bloquea las Rho-quinasas (ROCK), que están involucradas en diversos procesos celulares, incluida la organización del citoesqueleto de actina, la adhesión y motilidad celular, la proliferación, la apoptosis y la contracción del músculo liso. La señalización de ROCK es una de las principales vías implicadas en la patogenia de las enfermedades cardiovasculares, renales y fibróticas. Sin embargo, datos recientes indican su papel en la regulación de las células inmunitarias y el desarrollo de enfermedades inflamatorias. CPL409116 fue diseñado principalmente para la terapia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario: artritis reumatoide, psoriasis y porque se necesitan terapias antifibróticas. La inhibición dual de las quinasas JAK/ROCK puede ser beneficiosa para pacientes que padecen complicaciones fibróticas de enfermedades inflamatorias.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por una inflamación articular persistente que conduce a la pérdida de la función articular, así como al daño del cartílago y los huesos. El curso crónico y progresivo de la enfermedad resulta en discapacidad, reducción de la calidad de vida, así como mayores tasas de comorbilidad y mortalidad. Está bien documentado que las cinasas JAK desempeñan un papel fundamental en la señalización del receptor de citocinas para fosforilar y activar las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT). Varias de estas vías de receptores de citoquinas controladas por JAK están inmediatamente involucradas en la iniciación y progresión de la patogénesis de la AR. Las citocinas promueven la autoinmunidad, mantienen la sinovitis inflamatoria crónica e impulsan la destrucción del tejido articular. En consecuencia, sobre la base de los resultados del estudio preclínico, el IMP con el ingrediente activo CPL409116 ha sido clasificado como un buen candidato clínico para el tratamiento de la AR.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Nadarzyn
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Kajetany, Nadarzyn, Polonia, 05-830
- BioResearch Group Sp. z o.o.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Índice de masa corporal (IMC): ≥ 18,5 kg/m² y < 29,9 kg/m²,
- Examen físico (como observación, palpación, percusión y auscultación) sin ninguna anomalía clínicamente relevante,
- Resultados de laboratorio clínico en hematología o prueba renal/hepática y resultados de laboratorio clínico en otras pruebas sin anomalías clínicamente relevantes según lo evaluado por el investigador,
- No fumador y no consumidor de productos de tabaco durante al menos 3 meses antes de la selección,
- Sujeto capaz de dar su consentimiento informado por escrito después de recibir información sobre el ensayo,
- Formulario de consentimiento informado firmado y fechado antes de las evaluaciones de detección,
- Capacidad y voluntad para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio,
- Voluntario (o su pareja) en edad fértil voluntad de usar formas aceptables de anticoncepción: abstinencia total de relaciones sexuales o método de barrera de espermicida (preservativo, diafragma) o dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal desde al menos evaluaciones de detección para voluntarios masculinos y desde al menos 4 semanas antes de la selección de mujeres voluntarias. Además, los voluntarios están dispuestos a usarlo durante 90 días (hombres) o 30 días (mujeres) después del examen al final del estudio.
- Resultado negativo de la prueba COVID-19 RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real) para la detección cualitativa de ácido nucleico del SARS-CoV-2 antes de su inclusión en el estudio.
Criterio de exclusión:
- Sujeto con alergia conocida, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación a otros medicamentos similares en estructura o clase al compuesto CPL409116, o a cualquiera de los excipientes de la formulación,
- Cualquier enfermedad o condición aguda o crónica significativa actual o pasada conocida de: sistema circulatorio, respiratorio, hematopoyético, endocrino, nervioso y musculoesquelético, tracto alimentario y urinario, enfermedad alérgica, trastorno genético o psiquiátrico, tromboembolismo en un voluntario o en miembros de su familiar cercano que pudiera influir en el estado general de salud actual, a criterio del Investigador,
- Trombofilia o predisposición genética a la trombofilia en un voluntario y/o eventos tromboembólicos/enfermedad previos o actuales en un voluntario o en miembros de su familia,
- El sujeto tiene un síndrome de análisis del intervalo QT largo o está bajo tratamiento con medicamentos antiarrítmicos,
- Enfermedad actual del tracto alimentario, hígado o riñones que pueda influir en la absorción, distribución y/o eliminación del fármaco en estudio, evaluada por el Investigador y documentada en la historia clínica,
- Condición médica que requiere la administración de otros medicamentos o el uso de cualquier medicamento dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de IMP y durante todo el estudio. Se pueden administrar medicamentos de uso común con metabolismo rápido y queda a discreción del investigador (es decir, analgésicos),
- Participación en otros ensayos clínicos, en los que se administró al menos una dosis del fármaco del estudio, dentro de los 90 días anteriores a la fase de selección,
- Sangre extraída dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en este estudio (más o igual a 300 ml),
- Resultados positivos de la prueba de embarazo en mujeres voluntarias,
- Lactancia en voluntarias,
- Hipotensión o hipertensión en el historial médico, el día de la selección o antes del período de tratamiento, si el investigador principal lo evalúa como clínicamente relevante,
- Adicción o abuso de narcóticos y alcohol (más de 14 unidades de alcohol por semana: una unidad = 150 ml de vino, 360 ml de cerveza, 45 ml de licores al 40 %) (directrices del Reino Unido),
- Resultados positivos de las pruebas de HBsAg, anti-HCV o anti-HIV,
- Pruebas de detección de drogas o alcohol en aliento positivas,
- Sujetos que se adhieren a una dieta especial (p. bajos en calorías, vegetarianos, etc.),
- El investigador considera que el sujeto es un candidato inadecuado para participar en el estudio por cualquier motivo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: CPL409116
PARTE A. IMP debe administrarse por vía oral en dosis única ascendente en los grupos formados por 3 voluntarios según el diseño '3+3'. El esquema de escalada de dosis se determinará en función de los resultados preclínicos y debido a la observación de limitación de dosis (DLT). PARTE A adicional. Evaluación del efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad de CPL409116. IMP se administrará por vía oral en dosis única en ayunas y con alimentos en el grupo de 12 voluntarios. Debe haber una semana de lavado entre dos períodos de tratamiento para esta cohorte. |
Administración IMP, las tabletas contienen CPL409116 como ingrediente activo
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Experimental: PLACEBO
PARTE B. Dos participantes de cada una de las 4 cohortes (un total de 8 participantes) recibirán una tableta de placebo de enmascaramiento una vez al día durante 14 días.
Debe haber un aumento de la dosis entre las cohortes.
Los participantes deben ser asignados al azar dentro de las cohortes.
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Comparador de placebos
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinación de la dosis máxima tolerada (MTD) o administración de la dosis máxima proporcionada en el protocolo después de la administración oral única y múltiple de IMP.
Periodo de tiempo: hasta 48 horas después de la administración única de IMP en la PARTE A y hasta 48 horas después de la última administración de IMP en la PARTE B
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MTD se define como la dosis más alta para la cual no más de 1 de los 6 voluntarios tratados (menos de 1/3) presenta toxicidad limitante de dosis (DLT).
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hasta 48 horas después de la administración única de IMP en la PARTE A y hasta 48 horas después de la última administración de IMP en la PARTE B
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Seguridad y tolerabilidad de IMP después de la administración oral única y múltiple
Periodo de tiempo: hasta 14 días en la Parte A y después de la administración oral múltiple de IMP hasta 28 días en la Parte B
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Los participantes durante la hospitalización deben ser observados de cerca para garantizar la máxima seguridad y recopilar la ocurrencia de todos los eventos adversos.
Para dar seguimiento a todos los participantes del estudio se realizarán llamadas telefónicas solicitando información sobre su estado de salud.
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hasta 14 días en la Parte A y después de la administración oral múltiple de IMP hasta 28 días en la Parte B
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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AUC(0-24) - área bajo la concentración plasmática - curva de tiempo de 0 a 24 horas después de la administración de IMP
Periodo de tiempo: hasta 24 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada en los días 1 y 8 en la PARTE B
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El AUC(0-24) es una medida de la exposición plasmática total al fármaco desde el punto de tiempo cero hasta 24 horas después de IMP
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hasta 24 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada en los días 1 y 8 en la PARTE B
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AUC(0-inf) - área bajo la concentración plasmática - curva de tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo infinito
Periodo de tiempo: hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B
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El AUC(0-inf) es una medida de la exposición plasmática total al fármaco desde el punto de tiempo cero extrapolado al infinito.
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hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B
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T1/2 - La vida media de eliminación plasmática
Periodo de tiempo: hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B
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T1/2 debe calcularse como 0,693/Kel.
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hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B
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Cmax - concentración plasmática máxima
Periodo de tiempo: hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B]
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La concentración máxima del compuesto CPL409116 en plasma después de la administración de IMP, obtenida directamente de las concentraciones medidas.
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hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B]
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AUC(0-48) - área bajo la concentración plasmática - curva de tiempo desde el tiempo 0 hasta 48h después de la administración de IMP
Periodo de tiempo: hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A
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El AUC(0-48) es una medida de la exposición plasmática total al fármaco desde el punto de tiempo cero hasta 48 horas después de la administración de IMP.
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hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A
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Tmax - tiempo para alcanzar la concentración máxima
Periodo de tiempo: 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B
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El Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmax), obtenido directamente de los tiempos de muestreo reales.
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48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B
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Kel - constante de tasa de eliminación terminal
Periodo de tiempo: hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B
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Kel se estimará a través de una regresión lineal de tiempo versus logaritmo de concentración
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hasta 48 horas después de la administración de IMP en la PARTE A y hasta 24 horas después de la administración de IMP determinada el día 1, 8 en la PARTE B y hasta 48 horas después de la última administración de IMP el día 14 en la PARTE B
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C (1,t) - concentración de CPL409116
Periodo de tiempo: Determinado los Días 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 y 13 en la Parte B
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La concentración de CPL409116 el día t antes de la administración del producto.
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Determinado los Días 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 y 13 en la Parte B
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C (Tmax, t) - concentración de CPL409116
Periodo de tiempo: Determinado los Días 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 y 13 en la Parte B
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La concentración en el día t medida en el tiempo Tmax que se calculó en la PARTE A del estudio
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Determinado los Días 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 y 13 en la Parte B
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- 01JAK2020
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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