健康なボランティアにおける JAK/ROCK 阻害剤の安全性と薬物動態
健康なボランティアにおけるCPL409116化合物の1つのセンター、単一の漸増用量および二重盲検複数の漸増用量、安全性および薬物動態第I相研究。
以下の臨床試験の目的は、CPL409116 と呼ばれる Janus キナーゼおよび Rho キナーゼ阻害剤 (JAK/ROCKi) の経口投与後の健康なボランティアの安全性および薬物動態パラメータを決定することです。Janus キナーゼ (JAK) 阻害剤は、新しいクラスの小分子です。 1 つまたは複数の JAK 受容体を遮断することによって炎症経路を調節する薬剤。 近年、JAK 阻害剤は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、皮膚疾患などを含むさまざまな炎症性疾患の治療の新しい選択肢として浮上しています。 CPL409116 は、JAK2 および Tyk2 に対する阻害活性が低く、JAK1 および JAK3 を阻害します。 これらのキナーゼを阻害すると、炎症性サイトカインの放出が減少し、リンパ球の活性化と増殖が減少します。 さらに、CPL409116 は、アクチン細胞骨格の組織化、細胞接着と運動性、増殖、アポトーシス、平滑筋収縮などの多様な細胞プロセスに関与する Rho キナーゼ (ROCK) をブロックします。 ROCKs シグナル伝達は、心血管疾患、腎臓疾患、および線維性疾患の病因に関与する主要な経路の 1 つです。 しかし、最近のデータは、免疫細胞の調節と炎症性疾患の発症におけるそれらの役割を示しています。 CPL409116 は、主に免疫関連疾患の治療のために設計されました: 関節リウマチ、乾癬、および抗線維療法が必要であるためです。 JAK/ROCK キナーゼの二重阻害は、炎症性疾患の線維性合併症を患っている患者にとって有益である可能性があります。
関節リウマチ (RA) は慢性の全身性自己免疫疾患であり、慢性の全身性自己免疫疾患であり、関節機能の喪失、軟骨および骨の損傷をもたらす持続的な関節炎症を特徴としています。 この疾患の慢性的で進行性の経過は、身体障害、生活の質の低下、併存疾患および死亡率の上昇をもたらします。 JAK キナーゼがサイトカイン受容体シグナル伝達において極めて重要な役割を果たし、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 (STAT) タンパク質をリン酸化および活性化することは十分に文書化されています。 これらのJAK制御サイトカイン受容体経路のいくつかは、RAの病因の開始と進行に直接関与しています。 サイトカインは自己免疫を促進し、慢性炎症性滑膜炎を維持し、関節組織の破壊を促進します。 その結果、前臨床試験の結果に基づいて、有効成分 CPL409116 を含む IMP は、RA 治療の優れた臨床候補として分類されました。
調査の概要
詳細な説明
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Nadarzyn
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Kajetany、Nadarzyn、ポーランド、05-830
- BioResearch Group Sp. z o.o.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- ボディマス指数 (BMI): ≥ 18.5 kg/m² および < 29.9 kg/m²,
- 身体検査（観察、触診、打診、聴診など）に臨床的に関連する異常がないこと、
- 血液学または腎臓/肝臓検査の臨床検査結果、および治験責任医師が評価した臨床的に関連する異常のない他の検査の臨床検査結果、
- -スクリーニング前の少なくとも3か月間、非喫煙者およびタバコ製品の非使用者、
- -治験に関する情報を受け取った後、書面によるインフォームドコンセントを提供できる被験者、
- スクリーニング評価の前に署名され、日付が付けられたインフォームド コンセント フォーム、
- -研究プロトコルの要件を遵守する能力と意欲、
- -出産のボランティア（または彼/彼女のパートナー）は、許容される避妊方法を使用する可能性があります：性交からの完全な禁欲または殺精子剤のバリア法（コンドーム、横隔膜）または子宮内器具またはホルモン避妊薬 少なくとも男性ボランティアのスクリーニング評価以降、およびそれ以降女性ボランティアのスクリーニングの少なくとも4週間前。 ボランティアはさらに、研究終了時の検査後、90 日間 (男性) または 30 日間 (女性) 使用する意思があります。
- 研究に含める前に、SARS-CoV-2 からの核酸の定性的検出のための COVID-19 RT-PCR テスト (リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応) の陰性結果。
除外基準:
- -CPL409116化合物、または製剤の賦形剤に構造またはクラスが類似している他の薬物に対する既知のアレルギー、過敏症、不耐性または禁忌を有する被験者、
- 循環器系、呼吸器系、造血系、内分泌系、神経系および筋骨格系、消化器系および尿路系、アレルギー疾患、遺伝的または精神的障害、ボランティアまたはそのメンバーの血栓塞栓症の既知の重大な現在または過去の急性または慢性疾患または状態治験責任医師の裁量により、現在の一般的な健康状態に影響を与える可能性のある近親者、
- -ボランティアにおける血栓形成傾向または血栓形成傾向の遺伝的素因、および/またはボランティアまたはその家族のメンバーにおける以前または現在の血栓塞栓症/疾患、
- -被験者はQT間隔分析症候群を患っているか、抗不整脈薬による治療を受けています。
- -研究者によって評価され、病歴に記録されているように、研究対象の薬物の吸収、分布、および/または排泄に影響を与える可能性のある消化管、肝臓または腎臓の現在の疾患、
- -最初のIMP投与前の4週間以内および研究全体を通して、他の薬物の投与または薬物の使用を必要とする病状。 高速代謝で一般的に使用される薬物を投与することができ、治験責任医師の裁量に任されています (つまり、 鎮痛剤）、
- -スクリーニング段階の前90日以内に、少なくとも1回の治験薬が投与された他の臨床試験への参加、
- -この研究に含める前の30日以内に採取された血液（300 mL以上）、
- 女性ボランティアの妊娠検査からの肯定的な結果、
- 女性ボランティアの授乳、
- -病歴における低血圧または高血圧、スクリーニング日または治療期間前、治験責任医師が臨床的に関連性があると評価する場合、
- 麻薬およびアルコール依存症または乱用 (1 週間に 14 アルコール単位以上: 1 単位 = ワイン 150 mL、ビール 360 mL、蒸留酒 45 mL) (英国のガイドライン)、
- -HBsAg、抗HCVまたは抗HIV検査の陽性結果、
- 陽性薬物スクリーニングまたはアルコール呼気検査、
- 特別な食事を厳守する被験者（例： 低カロリー、ベジタリアンなど）、
- -被験者は、何らかの理由で研究に参加するのに不適切な候補者であると治験責任医師によって見なされます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：CPL409116
パート A. IMP は、「3+3」設計に従って、3 人の志願者からなるグループで単回漸増用量で経口投与されます。 用量漸増スキームは、前臨床結果に基づいて、用量制限観察 (DLT) に基づいて決定されます。 パート A 追加。 CPL409116 のバイオアベイラビリティに対する食物の影響の評価。 IMP は、12 人のボランティアのグループに絶食および摂食状態で単回経口投与されます。このコホートの 2 つの治療期間の間に 1 週間のウォッシュ アウトがあります。 |
IMP投与、錠剤はCPL409116を有効成分として含む
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実験的：プラセボ
パート B. 4 つのコホートのそれぞれから 2 人の参加者 (合計 8 人の参加者) は、マスキング プラセボ タブレットを 1 日 1 回、14 日間受け取ります。
コホート間で用量漸増が必要です。
参加者はコホート内で無作為化されます。
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プラセボ コンパレータ
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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IMPの単回および複数回経口投与後の最大耐用量（MTD）の決定またはプロトコルで提供される最大用量の投与。
時間枠：パート A では IMP の単回投与後 48 時間まで、パート B では最後の IMP 投与後 48 時間まで
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MTD は、6 人の治療ボランティアのうち 1 人以下 (1/3 未満) が用量制限毒性 (DLT) を示す最高用量として定義されます。
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パート A では IMP の単回投与後 48 時間まで、パート B では最後の IMP 投与後 48 時間まで
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単回および複数回経口投与後の IMP の安全性と忍容性
時間枠：パート A では最長 14 日間、パート B では最長 28 日間の反復経口 IMP 投与後
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入院中の参加者は、最大限の安全を保証し、すべての有害事象の発生を収集するために注意深く観察されます。
すべての研究参加者をフォローアップするために、健康状態に関する情報を求める電話がかけられます。
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パート A では最長 14 日間、パート B では最長 28 日間の反復経口 IMP 投与後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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AUC(0-24) - 血漿濃度下の面積 - IMP投与後0時間から24時間までの時間曲線
時間枠：パート A では IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 1 日目と 8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで
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AUC(0-24) は、IMP の 0 時間後から 24 時間後までの薬物への総血漿曝露の尺度です。
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パート A では IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 1 日目と 8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで
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AUC(0-inf) - 血漿濃度下の面積 - 時間 0 から無限時間までの時間曲線
時間枠：パート A では IMP 投与後 48 時間まで、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで
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AUC(0-inf) は、時間点ゼロから無限に外挿された薬物への総血漿曝露の尺度です。
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パート A では IMP 投与後 48 時間まで、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで
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T1/2 - 血漿消失半減期
時間枠：パート A では IMP 投与後 48 時間まで、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで
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T1/2 は 0.693/Kel として計算されます。
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パート A では IMP 投与後 48 時間まで、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで
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Cmax - 最大血漿濃度
時間枠：パート A では IMP 投与後 48 時間まで、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで]
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測定濃度から直接得られた、IMP投与後の血漿中のCPL409116化合物の最大濃度。
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パート A では IMP 投与後 48 時間まで、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで]
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AUC(0-48) - 血漿濃度下の面積 - IMP投与後0時間から48時間までの時間曲線
時間枠：パート A の IMP 投与後 48 時間まで
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AUC(0-48) は、IMP 投与後 0 時間から 48 時間までの薬物への総血漿曝露の尺度です。
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パート A の IMP 投与後 48 時間まで
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Tmax - 最大濃度に達するまでの時間
時間枠：パート A では IMP 投与後 48 時間、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで
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Tmax は、実際のサンプリング時間から直接得られる最大血漿濃度 (Cmax) に到達する時間です。
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パート A では IMP 投与後 48 時間、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで
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Kel - 末端除去速度定数
時間枠：パート A では IMP 投与後 48 時間まで、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで
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Kel は、時間対濃度の対数の線形回帰によって推定されます。
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パート A では IMP 投与後 48 時間まで、パート B では 1 日目、8 日目に決定された IMP 投与後 24 時間まで、パート B では 14 日目の最後の IMP 投与後 48 時間まで
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C (1,t) - CPL409116濃度
時間枠：パート B の 2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13 日目に測定
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製品投与前のt日目のCPL409116の濃度。
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パート B の 2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13 日目に測定
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C (Tmax, t) - CPL409116濃度
時間枠：パート B の 2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13 日目に測定
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研究のパート A で計算された時間 Tmax で測定された t 日の濃度
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パート B の 2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13 日目に測定
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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